ＨＬＡアレルと強く関連する薬剤副作用の惹起分子同定と作用機序

• 研究領域: 先端技術を駆使したＨＬＡ多型・進化・疾病に関する統合的研究
• 研究課題/領域番号: 23133507
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立遺伝学研究所
• 研究代表者: 井ノ上 逸朗 国立遺伝学研究所, 総合遺伝研究系, 教授 (00192500)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2011年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: HLA

研究実績の概要

本研究では、ヒト６番染色体のHLA領域における薬剤感受性について検討する。そのために、次世代シーケンサーによるHLA領域の詳細な変異検索をおこなっている。
薬剤は時に、有害な反応（副作用）を示す場合がある。その副作用が重篤な場合には、患者が死に至る例もあることから、その機序解明は目下の急務である。特に重篤な薬剤副作用の発生により薬剤が市場から撤退する事例もあり、個々人の遺伝的背景と薬剤副作用の関連は注目されてきた。近年、ゲノムワイドな遺伝学的関連解析の結果から、特定の薬剤副作用とHLAアレルとに非常に強い関連があることが明らかになってきた。しかしながら、どういった分子（薬剤、薬剤産物とペプチドの複合体が予測される）によって副作用が惹起されるか、かつ関与する免疫応答機序もまったく不明である。
以上を踏まえ、本研究では、HLAアレルと薬剤副作用に関する原因分子の同定、及び発生機序の解明を目的とする。そのため特異的なHLAアレル発現細胞を作製し（HLA-A*33:03）、塩酸チクロピジン投与後、HLAアレルに結合しているペプチド分子（薬剤もしくは薬剤代謝物との複合体）の同定、及びそれを用いた免疫応答機能解析を試みた。同時にコンピュータモデリングをおこない、HLA-A*33:01のペプチド結合領域に相同性を有する薬剤代謝産物の同定をおこなった。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Detection of ancestry informative HLA alleles confirms the admixed origins of Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka H, Mitsunaga S, Hosomichi K, Shyh-Yuh L, Sawamoto T, Fujiwara T, Tsutsui N, Suematsu K, Shinagawa A, Inoko H, Inoue I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 4 ページ: e60793-e60793
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060793
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies novel rheumatoid arthritis-susceptible variants in the BTNL2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga S, Hosomichi K, Okudaira Y, Nakaoka H, Kunii N, Suzuki Y, Kuwana M, Sato S, Kaneko Y, Homma Y, Kashiwase K, Azuma F, Kulski JK, Inoue I, Inoko H.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 58 号: 4 ページ: 210-215
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.2
  • NAID: 10031169422
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved loop-mediated isothermal amplification for HLA-DRB1 genotyping using RecA and a restriction enzyme for enhanced amplification specificity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga S, et al.
  • 雑誌名: Immunogenetics 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication Study and Meta-Analysis of Human Non-Obstructive Azoospermia in Japanese Populations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, et al.
  • 雑誌名: Biology of Reproduction 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] piggyBac-mediated generation of stable transfectants with surface human leukocyte antigen expression from a small number of cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura H, et al.
  • 雑誌名: Analytical Biochemistry 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations between six classical HLA loci and rheumatoid arthritis: a comprehensive analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Mitsunaga, Y. Suzuki, M. Kuwana, S. Sato, Y. Kaneko, Y. Homma, A. Narita, K. Kashiwase, Y. Okudaira, I. Inoue, J. K. Kulski and H. Inoko
  • 雑誌名: Tissue Antigens 巻: Vol.80 号: 1 ページ: 16-25
  • DOI: 10.1111/j.1399-0039.2012.01872.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Systems Genetics Approach Provides a Bridge from Discovered Genetic Variants to Biological Pathways in Rheumatoid Arthritis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Hirofumi; Cui Tailin; Tajima Atsushi, et al
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 6:9 号: 9 ページ: e25389-e25389
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exact break point of a 50 kb deletion 8 kb centromeric of the HLA-A locus with HLA-A*24:02 : the same deletion observed in other A*24 alleles and A*23:01 allele (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga Shigeki; Okudaira Yuko; Kunii Nanae, et al
  • 雑誌名: IMMUNOGENETICS 巻: 63:8 号: 8 ページ: 467-474
  • DOI: 10.1007/s00251-011-0521-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Particular human leukocyte antigen alleles are associated with biochemical traits in the Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga Shigeki; Homma Yasuhiko; Narita Akira, et al
  • 雑誌名: HUMAN IMMUNOLOGY 巻: 72:7 号: 7 ページ: 566-570
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2011.03.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between six classical HLA loci and rheumatoid arthritis : a comprehensive analysis
  • 著者名/発表者名: Mitsunaga S, et al
  • 雑誌名: Tissue Antigens 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Medical genomics by exome re-sequencing and target re-sequencing of the HLA region (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuyoshi Hosomichi, Ituro Inoue
  • 学会等名: MBSJ 2011-The 34th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
  • 発表場所: Pacifico Yokohama (Yokohama Kanagawa)
  • 年月日: 2011-12-14
• [図書] 病気はどこで生まれるのか 進化医学でさぐる病気のしくみ （知りたい！サイエンス） (2012)
  • 著者名/発表者名: 井ノ上 逸朗
  • 総ページ数: 223
  • 出版者: 技術評論社