がん治療抵抗性のシステム的解析

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 23134502
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 北嶋 繁孝 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30186241)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円); 2012年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2011年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: ストレス応答 / 転写制御 / システムズ解析 / DNA傷害応答 / ATF3 / p53 / Death receptor / TRAIL併用療法 / がん治療 / 転写因子

研究概要

本研究では、我々がこれまで明らかにしたストレス応答転写因子ATF3の下流標的遺伝子の網羅的探索に基づいて、システムズ・バイオロジーの統合的手法を用いてがん細胞と正常細胞のストレス制御ネットワークの特性を明らかにし新たながん治療戦略による難治がん医療の確立に貢献することを目標としている。マウス飼育の問題による経費の繰り越しを行ったが以下の成果を得た。１）ストレス応答転写因子ATF3のがん抑制機能が、細胞死関連遺伝子と細胞周期因子に対して相反する効果によることを明らかにした（PLosONE 6(10):e26848, 2011）。さらに、がん細胞選択的アポトーシスに関わる細胞死受容体Death receptor5 (DR5)がATF3の標的遺伝子であることを見出し、がん治療薬Camptothecinはp53-ATF3-DR5の転写カスケード経路によるがん細胞死に深く関わることを報告した。難治がんのTRAIL併用療法の分子基盤を明らかにした（Oncogene　2012 ;31(17):2210-21）。２）タイプI糖尿病のヒト及びモデル膵b細胞炎症性細胞死の網羅的発現解析より、JunB/ATF3が炎症から細胞を守ることを見出し、新たな治療標的となることを報告した（Oncogene 2012;　31(13):1723-32.）。３）p53, ATF3の単独あるいはダブルノックアウトマウス細胞のDNA傷害応答の網羅的解析を、東大宮野研と連携し共同研究により進めた（平成24年度がん学会発表、平成24年附置研究所ネットワーク国際シンポジウム発表、25年度分子生物学会発表）。さらに、microRNA応答のアレイ解析も進めた。
以上より、抗がん治療におけるDNA傷害においては、ATF3は様々な標的遺伝子制御を介してがんの悪性化、治療抵抗性に関わっていることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Role of ATF3 in synergistic cancer cell killing by a combination of HDAC inhibitors and agonistic anti-DR5 antibody through ER stress in human colon cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Edagawa M, Goshima H, Inoue M, Yagita H, Liu Z, Kitajima S.
  • 雑誌名: BBRC 巻: 445(2) 号: 2 ページ: 320-326
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypothalamic ATF3 is involved in regulating glucose and energy metabolism in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee YS, Sasaki T, Kobayashi M, Kikuchi O, Kim HJ, Yokota-Hashimoto H, Shimpuku M, Susanti VY, Ido-Kitamura Y, Kimura K, Inoue H, Tanaka-Okamoto M, Ishizaki H, Miyoshi J, Ohya S, Tanaka Y, Kitajima S, Kitamura T.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 56(6) 号: 6 ページ: 1383-1393
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2879-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional properties of Mammalian elongin A and its role in stress response. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi J, Inoue M, Fukuda M, Uchida Y, Yasukawa T, Conaway RC, Conaway JW, Aso T,
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288(34) 号: 34 ページ: 24302-24315
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.496703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Key role of ATF3 in p53-dependent DR5 induction upon DNA damage of human colon cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taketani K, Kawauchi J, Tanaka-Okamoto M, Ishizaki H, Tanaka Y, Sakai T, Miyoshi J, Maehara Y, Kitajima S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31(17) 号: 17 ページ: 2210-21
  • DOI: 10.1038/onc.2011.397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of Transcriptional Termination (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi J, Kitajima S.
  • 雑誌名: Encyclopedia of Systems Biology 巻: chapter 1408 ページ: 1408-1408
  • DOI: 10.1007/978-1-4419-9863-7_1408
  • ISBN: 9781441998620, 9781441998637
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional elongation factor elongin A regulates retinoic acid-induced gene expression during neuronal differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa T, Bhatt S, Takeuchi T, Kawauchi J, Takahashi H, Tsutsui A, Muraoka T, Inoue M, Tsuda M, Kitajima S, Conaway RC, Conaway JW, Trainor PA, Aso T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 2(5) 号: 5 ページ: 1129-36
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2012.09.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic b-cells activate a JunB/ATF3-dependent survival pathway during inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Gurzov EN, et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31(13) 号: 13 ページ: 1723-1732
  • DOI: 10.1038/onc.2011.353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systems analysis of ATF3 in stress response and cancer reveals opposing effects on pro-apoptotic genes in p53 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, et al
  • 雑誌名: PLosONE 巻: 6(10)
  • 査読あり
• [学会発表] Pol II CTD脱リン酸化酵素FCP1のDNA Damage Responseにおける役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福本悟史、高屋俊輔、小高愛未、川内潤也、北嶋繁孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒト大腸がん細胞におけるWnt-ATF3の同定と機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上允、藤沢晃久、枝川真、川内潤也、関根茂樹、北嶋繁孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] p53非依存性ストレス応答によるDeath Receptor(DR)5発現誘導におけるATF3の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 枝川真、五嶋大統、新井菜月、川内潤也、前原喜彦、北嶋繁孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] p53非存在下でのATF3の機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田洋平、川内 潤也、Paul Sheridan、山口類、井元清哉、宮野悟、北嶋繁孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] がんのストレス応答と治療抵抗性のシステムズ解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北嶋繁孝、川内潤也、内田洋平、谷本幸介
  • 学会等名: 「システムがん」平成25年度班会議
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ｐ53非依存性Death receptor pathway(DR5)発現誘導におけるATF3の機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 五嶋 大統、川内 潤也、枝川 真、平田 学、宮城 知香、井上 允、北嶋 繁孝
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ストレス応答におけるP53-ATF3間の機能的相互作用とその働き (2012)
  • 著者名/発表者名: 枝川 真、川内 潤也、井上 允、内田 洋平、田中裕二郎、Paul Sheridan、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、前原 喜彦、北嶋 繁孝
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ストレス反応におけるmammalian ElonginAの特徴と役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上 允、川内 潤也、安川 孝史，麻生 悌二郎，北嶋 繁孝
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ストレス誘導性転写因子ATF3とp53の機能的相互作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川内 潤也、山口類、井元清哉、宮野悟、北嶋繁孝
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Stress code of p53-ATF3 axis in cancer and anti-cancer treatment (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S
  • 学会等名: BIT's 5th Annual Congress of Cancer
  • 発表場所: Beijing
  • 招待講演
• [学会発表] 新規抗ATF3モノクローナル抗体を用いた組織発現解析とChIP-seq解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大屋沙織, ら
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いたp53-ATF3制御系のシステムズ解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮本大貴, ら
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] ヒト大腸がん細胞におけるATF3のDR5誘導機能の解析-DNA damage誘導DR5発現におけるp53とATF3の相互作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武谷憲二, ら
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] P53非依存性DR5発現誘導におけるATF3の機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮城知香, ら
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] ストレス応答遺伝子ATF3とp53によるWnt阻害因子DKK1の発現制御解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三田村潤, ら
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [備考] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化分野研究概要
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/research.html
• [備考] 東京医科歯科大学難治疾患研究所遺伝生化分野発表論文
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/publications.html
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/open.html