乳癌の分子サブタイプ分類と個別化抗癌剤治療の開発

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 23134503
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 三木 義男 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (10281594)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 20,800千円 (直接経費: 16,000千円、間接経費: 4,800千円); 2012年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2011年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
• キーワード: 乳がん / サブタイプ分類 / 抗がん剤感受性 / クラスタリング / 主成分分析法 / SiGN-BN / 乳がんの個性診断 / ゲノム情報処理 / バイオインフォマティクス / 遺伝子発現情報

研究実績の概要

申請者らは、これまでにパクリタキセルの術前化学療法を受ける乳がん患者に対し、5 遺伝子からなる乳がんのパクリタキセル治療応答性診断システムを構築した。しかし、この診断システムの検証のための臨床試験では、パクリタキセルの奏功率を向上させるには至らないという結果になった。一方、パクリタキセル治療症例50 例の遺伝子発現情報を用いたunsupervised クラスター解析を行った結果、5 種のサブタイプ（luminal A, luminal B or C, HER2(＋) , basal-like, normal-like）に分類され、luminal A 乳がんのすべてが、日本乳癌学会による乳がんの病理学的抗がん剤治療効果判定基準のGrade0 -1b と診断され、無効群と判断した。このことから乳がんの各サブタイプでパクリタキセルの奏効率はかなり異なり、サブタイプ毎に治療応答性診断システムを構築する新たな戦略が必要である。しかし、これまで遺伝子発現情報を用いたクラスター解析では、使用する遺伝子、対象とする乳がんによって、同一症例が異なるサブタイプに分類されることもあり、そこで、サブタイプ分類法として新規Lassoクラスタリング法を開発した。また、この新規サブタイプ分類法に基づき分類されたグループの細胞機能特異性を、主成分分析法を中心とした新規解析法を基に検出した。さらに、東大医科学研究所ヒトゲノム解析センターが供給する解析ツール、SiGN-BN（サイン-BN）による解析を進めた。これは遺伝子発現データから遺伝子ネットワークを予測・推定するためのソフトウェアで、ノンパラメトリック回帰によるベイジアンネットワークを用いて観測された発現データから遺伝子間の発現の依存関係（＝遺伝子ネットワーク）を推定する。その結果、サブタイプを分類する候補因子として10種のネットワークを抽出した。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawazu M, Ueno T, Kontani K, Ogita Y, Ando M, Fukumura K, Yamato A, Soda M, Takeuchi K, Miki Y, Yamaguchi H, Yasuda T, Naoe T,Yamashita Y, Katada T, Choi YL, Mano H,
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 110 号: 8 ページ: 3029-3034
  • DOI: 10.1073/pnas.1216141110
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies a genetic variant in the SIAH2 locus associated with (2012)
  • 著者名/発表者名: Elgazzar S,
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 57 号: 12 ページ: 766-71
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programmed cell death 6, a novel p53-responsive gene, targets to the nucleus in the apoptotic response to DNA damage. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuho Suzuki
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 号: 10 ページ: 1788-1794
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02362.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of basal cell keratin 15 and keratin 19 in oral squamous neoplasms represents diverse pathophysiologies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Khanom R,
  • 雑誌名: Histol Histopathol. 巻: ２７ ページ: 949-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of NOTCH1 expression pertains to maturation abnormalities of keratinocytes in squamous neoplasms (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Fujii T, Kawachi H, Miki Y, Omura K, Morita KI, Kayamori K, Katsube KI, Yamaguchi A
  • 雑誌名: Laboratory investigation 巻: (Epub ahead of print) 号: 5 ページ: 688-702
  • DOI: 10.1038/labinvest.2012.9
  • 査読あり
• [雑誌論文] DYRK2 priming phosphorylation of c-Jun and c-Myc modulates cell cycle progression in human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Taira N., et al
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 122 号: 3 ページ: 859-872
  • DOI: 10.1172/jci60818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of intraoperative detection of carcinoembryonic antigen mRNA in pleural lavage specimens from nonsmall cell lung cancer patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Sugai S, Uehara H, Mun M, Sakao Y, Okumura S, Nakagawa K, Ishikawa Y, Miki Y, Miyata S.
  • 雑誌名: Thorac Cardiovasc Surg 巻: 60 号: 8 ページ: 533
  • DOI: 10.1055/s-0031-1298066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing of human pancreatic cancers and characterization of genomic instability caused by MLH1 haploinsufficiency and complete deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Tsutsumi S, Kawaguchi T,Nagasaki K, Tatsuno K, Yamamoto S, SangF, Sonoda K, Sugawara M, Saiura A,Hirono S, Yamaue H, Miki Y, Isomura M,Totoki Y, Nagae G, Isagawa T, Ueda H,Murayama-Hosokawa S, Shibata T,Sakamoto H, Kanai Y, Kaneda A, Noda T,Aburatani H
  • 雑誌名: Genome Research 巻: 22(2) 号: 2 ページ: 208-19
  • DOI: 10.1101/gr.123109.111
  • 査読あり
• [雑誌論文] High level of miR-21, miR-10b, and miR-31 expression in bilateral vs. unilateral breast carcinomas. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iyevleva AG,
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat. 巻: 13 号: 3 ページ: 1049-59
  • DOI: 10.1007/s10549-011-1845-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] ［遺伝性乳癌卵巣癌診療の新時代］BRCA1とBRCA2遺伝子産物の機能 基礎から臨床 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: ３９ ページ: 498-501
• [雑誌論文] ［がん種別の個別化治療の最前線］BRCA遺伝子と個別化治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 雑誌名: がん分子標的治療 巻: １０ ページ: 13-18
• [雑誌論文] ［乳癌(第2版)-基礎と臨床の最新研究動向-］乳癌の分子生物学と発癌機序 発癌機序 乳癌の発癌機序 概論(分子機構、多段階発癌機序を含めて) (2012)
  • 著者名/発表者名: 斉藤 広子
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: ７０巻増刊 ページ: 92-96
• [雑誌論文] ［個別化薬物療法-始まっている臨床応用］分子標的薬の個別化医療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 須貝 幸子
  • 雑誌名: 薬事 巻: ５４ ページ: 919-923
• [雑誌論文] DYRK2 priming phosphorylation of c-Jun and c-Myc modulates cell cycle progression in human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Taira N, Mimoto R, Kurata M, Yamaguchi T, Kitagawa M, Miki Y, Yoshida K
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 122 ページ: 859-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] High level of miR-21, miR-10b, and miR-31 expression in bilateral vs.unilateral breast carcinomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Iyevleva AG, Kuligina ESh, Mitiushkina NV, Togo AV, Miki Y, Imyanitov EN
  • 雑誌名: Breast Cancer Res Treat 巻: 131 ページ: 1049-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing of human pancreatic cancers and characterization of genomic instability caused by MLH1 haploinsufficiency and complete deficiency (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang L, …, Miki Y, …, Aburatani H
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 22 ページ: 208-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] 7.Prospective randomized phase II study determines the clinical usefulness of genetic biomarkers for sensitivity to primary chemotherapy with paclitaxel in breast cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Nagasaki K, Miki Y, …, Hatake K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 130-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRCA2 and nucleophosmin coregulate centrosome amplification and form a complex with the Rho effector kinase ROCK2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang HF, Takenaka K, Nakanishi A, Miki Y
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 68-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKCδ regulates Mdm2 independently of p53 in the apoptotic response to DNA damage (2011)
  • 著者名/発表者名: Hew HC, Liu H, Miki Y, Yoshida K
  • 雑誌名: Mol Carcinog 巻: 50 ページ: 719-31
  • 査読あり
• [学会発表] 切断型BRCA2の形成機序および機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-25
• [学会発表] Hereditary breast/ovarian cancer -New development of the molecular diagnosis and treatment- 遺伝性乳がん・卵巣がん症候群-分子診断・治療の新たな展開- (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] Dysregulation of c-Jun/c-Myc expression by depletion of DYRK2 triggers tumorigenesis DYRK2の発現欠失によるc-Jun/c-Mycの制御異常は細胞の腫瘍化を引き起こす (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Phosphorylation of BRCA2 by Akt is involved in BRCA2-14-3-3 gamma interaction related to centrosome dynamics 中心体制御に関わるBRCA2‐14-3-3γ複合体形成にはAktによるBRCA2のリン酸化が関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Analysis of a centrosome localization signal （CLS） in BRCA2 BRCA2由来中心体局在化シグナル（CLS）の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Proteasome activity affects cancerous centrosome hypertrophy プロテアソームの活性は癌細胞における中心体の肥大化に影響する (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] BRCA2 contributes success of cytokinesis through regulation of non-muscle myosin IIC ATPase activity 乳癌原因遺伝子産物 BRCA2 は II型ミオシンIIC の ATPase 活性の制御を通して細胞質分裂に働く (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] The correlation of decorin and periostin indicated by the proteomics of phyllodes 葉状腫瘍のプロテオーム解析から導いたdecorinとperiostinの関連性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] BRCA2の新規機能と合成致死理論に基づく新規乳癌治療法開発の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第20回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 熊本市
  • 年月日: 2012-06-28
  • 招待講演
• [学会発表] 乳癌新規予後予測因子Stathmin1の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第20回日本乳癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] 遺伝性乳がん卵巣がんの現状 問題点と展望 遺伝性乳がん原因遺伝子BRCA2の新規機能と新たな治療法開発の試み (2012)
  • 著者名/発表者名: 三木 義男
  • 学会等名: 第18回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2012-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性乳がん・卵巣がん症候群の分子遺伝 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第47回北九州乳腺カンファレンス、特別講演
  • 発表場所: 北九州市
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] 遺伝性乳がん卵巣がんの臨床BRCA1/2遺伝子検査と薬物療法BRCA1/2研究の現状と展望基礎から臨床 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第17回日本家族性腫瘍学会学術集会、シンポジウム
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] BRCA1/2遺伝子の分子生物学-遺伝子の発見から今、そして今後の展望- (2011)
  • 著者名/発表者名: 三木義男
  • 学会等名: 第14回家族性腫瘍セミナー
  • 発表場所: 東大阪市
• [学会発表] New insights into the cellular function of BRCA2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Takenaka K, Nakanishi A
  • 学会等名: 70^<th> Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Nagoya, Japan
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子遺伝分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index_j.html
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/mgen/index_j.html