動的なゲノムシステムとしてのがん病態における分子ネットワーク異常の解明

• 研究領域: システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
• 研究課題/領域番号: 23134508
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 柴田 龍弘 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (90311414)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 20,800千円 (直接経費: 16,000千円、間接経費: 4,800千円); 2012年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2011年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
• キーワード: がん / ゲノム / エピゲノム / 統合解析 / 転移

研究実績の概要

本研究では、がんの悪性度を規定する生物学的特徴（特に転移並びに治療抵抗性に着目）の背景にあるゲノム・エピゲノムの変化を時系列の視点から包括的かつ統合的に捉え、がんの病態を動的なゲノムシステム異常として理解するためのデータ基盤を提供し、その解析から新たな治療標的の同定を行う事を目的とする。
３症例トリオ（進行乳がん原発腫瘍、リンパ節転移腫瘍、非腫瘍部）から顕微鏡下に腫瘍細胞を単離し、DNA抽出後、全エクソンを濃縮し、高速シークエンサーによる解読を行った。原発腫瘍3検体においてアミノ酸置換を生じる遺伝子塩基置換(non　synonymous変異)またはスプライシング部位における塩基置換を56遺伝子に、リンパ節転移腫瘍3検体においては107遺伝子に予測した。3検体のうち1検体を除いてリンパ節転移腫瘍の方が原発腫瘍よりも2倍近い数の遺伝子変異が予測された。各変位について連携研究者と協力しながら、Polyphen2等のアルゴリズムによって機能的な分類を行い、有望な候補遺伝子の抽出を試みた。得られた候補遺伝子について、別検体コホートで検討した結果、複数の症例で変異を来す新規がん抑制遺伝子候補を同定した。EZH2はポリコーム複合体を形成し、ヒストン3の27番目のリジン残基 (H3K27)をトリメチル化してエピジェネテックな転写抑制を行う。乳がん細胞株HCC1143の細胞抽出液からEZH2抗体とH3K27トリメチル化抗体による免疫沈降を行い、濃縮された結合DNA断片を解読した。ゲノム配列上へマッピングされたDNA断片からEZH2とH3K27トリメチル化の結合ピークをFDR (False Discovery Rate) 値 0.05 未満の条件でそれぞれ検出し、両者に共通する1414個の近傍遺伝子を同定した。その中には細胞増殖や転移、分化制御に関連するような分子群が含まれていた。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of ZEB by inactivation of RB is a key determinant of the mesenchymal phenotype of breast cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima Y
  • 雑誌名: J. Bio Chem. 巻: 287 ページ: 7896-7906
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohno T
  • 雑誌名: Nature Med. 巻: 18 ページ: 375-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Genes Up-regulated in ALK-positive and EGFR/KRAS/ALK-negative Lung Adenocarcinomas. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okayama H
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 72 ページ: 100-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDM2 and CDK4 Immunohistochemical Coexpression in High-Grade Osteosarcoma: Correlation with a Dedifferentiated Subtype. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: 36 ページ: 423-431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of ZEB by inactivation of RB is a key determinant of the mesenchymal phenotype of breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Arima Y, Hayashi H, Sasaki M, Hosonaga M, Goto TM, Chiyoda T, Kuninaka S, Shibata T, Ohata H, Nakagama H, Taya Y, Sata H
  • 雑誌名: J.Bio Chem. 巻: 287 ページ: 7896-7906
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Sakamoto H, Tsuta K, Furuta K, Shimada Y, Iwakawa R, Ogiwara H, Oike T, Enari M, Schetter AJ, Okayama H, Haugen A, Skaug V, Chiku S, Yamanaka I, Watanabe S, Sekine I, Ogawa S, Harris CC, Tsuda H, Yoshida T, Yokota J, Shibata T
  • 雑誌名: Nature Med 巻: 18 ページ: 375-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Genes Up-regulated in ALK-positive and EGFR/KRAS/ALK-negat ive Lung Adenocarcinomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Okayama H, Kohno T, Ishii Y, Shimada Y, Shiraishi K, Iwakawa R, Furuta K, Tsuta K, Shibata T, Yamamoto S, Watanabe S, Sakamoto H, Kumamoto K, Takenoshita S, Gotoh N, Mizuno H, Sarai A, Kawano S, Yamaguchi R, Miyano S, Yokota J
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72 ページ: 100-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDM2 and CDK4 Immunohistochemical Coexpress ion in High-Grade Osteosarcoma : Correlation with a Dedifferentiated Subtype (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Ushiku T, Motoi T, Beppu Y, Fukayama M, Tsuda H, Shibata T
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 36 ページ: 423-431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Important histologic outcome predictors for patients with invasive ductal carcinoma of the breast (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasebe T, Iwasaki M, Akashi-Tanaka S, Hojo T, Shibata T, Kinoshita T, Tsuda H
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 35 ページ: 1484-1497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pfetin as a prognostic biomarker for gastrointestinal stromal tumor : Validation study in multiple clinical facilities (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota D, Orita H, Yoshida A, Gotoh M, Kanda T, Tsuda H, Hasegawa T,Katai H, Shimada Y, Kaneko K,Kawai A, Suehara Y, Kikuta K, Sato K, Tochigi N, Seki K, Shibata T, Toyama Y, Beppu Y, Kondo T
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 41 ページ: 1194-1202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing of human pancreatic cancers and characterization of genomic instability caused by MLH1 haploinsufficiency and complete deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Tsutsumi S, Kawaguchi T, Nagasaki K, Tatsuno K, Yamamoto S, Sang F, Sonoda K, Sugawara M, Hirono S, Yamaue H, Miki Y, Isomura M, Totoki Y, Nagae G, Isagawa T, Hiroki U, Murayama-Hosokawa S, Shibata T, Sakamoto H, Kanai Y, Kaneda A, Noda T, Aburatani H
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 22 ページ: 208-219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modified primary tumour/vessel tumour/nodal tumour classification for patients with invasive ductal carcinoma of the breast (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasebe T, Iwasaki M, Akashi-Tanaka S, Hojo T, Shibata T, Sasajima Y, Kinoshita T, Tsuda H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 105 ページ: 698-708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of mitotic figures in metastatic mammary ductal carcinoma to the lymph nodes (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasebe T, Iwasaki M, Akashi-Tanaka S, Hojo T, Shibata T, Sasajima Y, Kinoshita T, Tsuda H
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 42 ページ: 1823-1832
  • 査読あり
• [雑誌論文] NRF2 mutation confers malignant potential and resistance to chemoradiation therapy in advanced esophageal squamous cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Kokubu A, Saito S, Narisawa-Saito N, Sasaki H, Aoyagi K, Yoshimatsu Y, Tachimori Y, Kushima R, Kiyono T, Yamamoto M
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 13 ページ: 864-873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maintenance of tumor initiating cells of defined genetic composition by a complex composed of nucleostemin, hTERT and BRG1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Yasukawa M, Nguyen C, Kasim V, Maida Y, Possemato R, Shibata T, Ligon K, Fukami K, Hahn W, Masutomi K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108 ページ: 20388-20393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bright-field dual-color chromogenic in situ hybridization for diagnosing echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase-positive lung adenocarcinomas (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Tsuta K, Nitta H, Hatanaka Y, Asamura H, Sekine I, Grogan TM, Fukayama M, Shibata T, Furuta K, Kohno T, Tsuda H
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 6 ページ: 1677-1686
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive histological analysis of ALK-rearranged lung carcinomas (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Tsuta K, Nakamura H, Kohno T, Takahashi F, Asamura H, Sekine I, Fukayama M, Shibata T, Furuta K, Tsuda H
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 35 ページ: 1226-1234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation profiles in renal tumors of various histological subtypes and non-tumorous renal tissues (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai E, Wakai-Ushijima S, Fujimoto H, Hosoda F, Shibata T, Kondo T, Yokoi S, Imoto I, Inazawa J, Hirohashi S, Kanai Y
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 78 ページ: 1-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role for piRNAs and a novel non-coding RNA in de novo DNA methylation of the imprinted mouse Rasgrf1 locus (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Tomizawa S, Mitsuya K, Totoki Y, Yamamoto Y, Kuramochi-Miyagawa S, Iida N, Hoki Y, Murphy PJ, Toyoda A, Gotoh K, Hiura H, Arima T, Fujiyama A, Sado T, Shibata T, Nakano T, Lin H, Ichiyanagi K, Soloway PD, Sasaki H
  • 雑誌名: Science 巻: 332 ページ: 848-852
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-resolution characterization of a hepatocellular carcinoma genome (2011)
  • 著者名/発表者名: Totoki Y, Tatsuno K, Yamamoto S, Arai Y, Hosoda F, Ishikawa S, Tsustumi S, Sonoda K, Totsuka H, Shirakihara T, Sakamoto H, Wang L, Ojima H, Shimada K, Kosuge T, Okusaka T, Kato K, Kusuda J, Yoshida T, Aburatani H, Shibata T
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 43 ページ: 464-469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer susceptibility polymorphism of p53 at codon 72 affects phopshorylation and degradation of p53 protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozeki C, Sawai Y, Shibata T, Kohno T, Okamoto K, Yokota J, Tashiro F, Tanuma S, Sakai R, Kawase T, Kitabayashi I, Taya Y, Ohki R
  • 雑誌名: J.Bio Chem. 巻: 286 ページ: 18251-18260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of overexpression of c-Met oncoprotein in cholangiocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto M, Ojima H, Iwasaki M, Shimizu H, Kokubu A, Hiraoka N, Kosuge T, Yoshikawa D, Kono T, Furukawa H, Shibata T
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 105 ページ: 131-138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical tumor-stroma fibroblasts in the invasive ductal carcinomas of the breast (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasebe T, Iwasaki M, Akashi-Tanaka S, Hojo T, Shimizu S, Andoh M, Shibata T, Sasajima Y, Kinoshita T, Tsuda H
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol 巻: 35 ページ: 325-336
  • 査読あり
• [雑誌論文] MotoPLD is a mitochondrial protein essential for nuage formation and piRNA biogenesis in the mouse germline (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Chuma S, Yamamoto Y, Kuramochi-Miyagawa S, Totoki Y, Toyoda A, Hoki Y, Fujiyama A, Shibata T, Sado T, Noce T, Nakatsuji N, Lin H, Sasaki H
  • 雑誌名: Dev Cell 巻: 20 ページ: 364-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copy number alterations in urothelial carcinomas : Their clinicopathological significance and correlation with DNA methylation alterations (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama N, Arai E, Nagashio R, Fujimoto H, Hosoda F, Shibata T, Tsukamoto T, Yokoi Y, Imoto I, Inazawa J, Kanai Y
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 462-469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant IDH1 confers an in vivo growth in a melanoma cell line with BRAF mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Kokubu A, Miyamoto M, Sasajima Y, Yamazaki Y
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 178 ページ: 1395-1402
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-b regulates isoform switching of FGF receptors and epithelial-mesenchymal transition (2011)
  • 著者名/発表者名: Shirakihara T, Horiguchi K, Miyazawa K, Ehata S, Shibata T, Morita I, Miyazono K, Saitoh M
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 30 ページ: 783-795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical tumor-stromal fibroblasts in invasive ductal carcinomas of the breast treated with neoadjuvant therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasebe T, Iwasaki M, Akashi-Tanaka S, Hojo T, Shimizu S, Andoh M, Fujiwara Y, Shibata T, Sasajima Y, Kinoshita T, Tsuda H
  • 雑誌名: Human.Pathol. 巻: 42 ページ: 998-1006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A histopathological study for evaluation of therapeutic effects of radiofrequency ablation in patients with breast cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H, Seki K, Hasebe T, Sasajima Y, Shibata T, Iwamoto E, Kinoshita T
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 18 ページ: 24-32
  • NAID: 10027894621
  • 査読あり
• [学会発表] Discovering the cancer genome signatures by whole genome sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: Next-generation sequencing application Asia
  • 発表場所: シンガポール(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Multiple epigenetic remodeling in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: The 15^<th> US-Japan Cellular and Gene Therapy Conference on Epigenetics in cancer
  • 発表場所: 米国(ワシントン)
  • 年月日: 2012-02-23
• [学会発表] Whole genome and transcriptome sequencing shapes the picture of cancer genome towards the personalized medicine (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: 駐日英国大使館セミナー
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-13
• [学会発表] 全ゲノム解読から見える新たながんゲノム像 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: 第3次対がん10カ年総合戦略・文科省がん支援活動合同公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-31
• [学会発表] Whole genome sequencing analysis of virus-associated hapatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: 9^<th> China-Japan joint conference of cancer
  • 発表場所: 中国(上海)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-23
• [学会発表] Whole genome sequencing analysis of virus-associated hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: 第3回グローバルCOE国際シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] Genome Sequencing Analysis of Virus-associated Hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: デンマーク大使館主催ライフサイエンスセミナー
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-26
• [学会発表] Whole genome sequencing of virus-associated hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: The U.S.-Japan Cooperative Cancer Research Program Workshop
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-25
• [学会発表] Integrated genome and transcriptome sequencing analyses of virus-associated hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: EMBO/EMBL Symposium
  • 発表場所: ドイツ(ハイデルベルグ)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-19
• [学会発表] Whole genome sequencing analysis of virus-associated hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: 第70回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Integrated genome and transcriptome sequencing analyses of virus-associated hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: The 9^<th> International Workshop on Advanced Genomics
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-13
• [学会発表] 肝がんにおけるmicroRNA生合成経路因子の発現異常とその制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柴田龍弘
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-04-28