心臓における生体ストレス分子ＴＲＰチャネルの役割

• 研究領域: 統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
• 研究課題/領域番号: 23136505
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 沼田 朋大 京都大学, 地球環境学堂, 助教 (20455223)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2012年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: TRP / TRPM2 / 心臓 / 虚血再灌流 / 酸化ストレス / イオンチャネル / パッチクランプ / カルシウム

研究実績の概要

本研究課題では、心臓における生体ストレス分子TRPM2チャネルの役割の解明を目指した。TRPM2を強制発現させた細胞を用いて、TRPM2の機能の定量的測定を行った。まず、TRPM2発現HEK293細胞を用いてTRPM2の活性化剤であるADPリボース刺激および過酸化水素刺激に対する活性をパッチクランプ法で定量的な測定を行った。TRPM2の性質を調べる過程で2種類のTRPM2の活性制御に関わる相互作用タンパク質を見つけた。一つ目は、てんかん原因遺伝子EFHC1がTRPM2と相互作用をすることを見つけた。EFHC1の相互作用は、過酸化水素およびADPリボースに対するTRPM2の感受性を増強し、細胞死を増大させることが分かった(Katano et al. Cell Calcium 2012)。二つ目は、リンパ球の増殖に関与するCD38が相互作用することを見つけた。CD38の相互作用は、高浸透圧刺激でTRPM2と協働することにより活性化し、細胞増殖に関わることを報告した(Numata et al. J Physiol. 2012)。これらの相互作用タンパク質は、心臓にも発現が認められるために心臓において虚血再灌流時の酸化ストレスが大量に産生される病態時においても浸透圧変化のような生理的条件においてもTRPM2が心機能に関与している可能性を示した。実際に摘出した心臓において、虚血再灌流刺激を行なうと、野生型マウスに比べてTRPM2欠損マウスの方が心拍数、心室圧の回復が優位に早くなる結果を得た。これらの結果より、生体ストレスの基質となり得るTRPM2の抑制は、虚血再灌流障害を軽減する可能性を示した。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] TRP channels as sensors of oxygen availability. (2013)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Ogawa N, Takahashi N, Mori Y
  • 雑誌名: Pflugers Arch 巻: -
  • NAID: 120005474466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting TRPs in neurodegenerative disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takada Y, Numata T, Mori Y
  • 雑誌名: Curr Top Med Chem. 巻: -
  • NAID: 120005474465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvements of the ABC protein ABCF2 and α-actinin-4 in regulation of cell volume and anion channels in human epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ando-Akatsuka Y., Shimizu T., Numata T. & Okada Y.
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 227 号: 10 ページ: 3498-3510
  • DOI: 10.1002/jcp.24050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utilization of Photo induced Charge-Separated State of Donor-Acceptor Linked Molecules for Regulation of Cell Membrane Potential and Ion Transport (2012)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Murakami T, Kawashima F, Morone N, Heuser JE, Takano Y, Ohkubo K, Fukuzumi S, Mori Y, Imahori H
  • 雑誌名: J Am Chem Soc 巻: 134 号: 14 ページ: 6092-6095
  • DOI: 10.1021/ja3007275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active zone protein Bassoon co-localizes with presynaptic calcium channel, modifies channel function, and recovers from aging related loss by exercise. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishimune H, Numata T, Chen J, Aoki Y, Wang Y, Starr MP, Mori Y, Stanford JA
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 6 ページ: e38029-e38029
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0038029
  • 査読あり
• [雑誌論文] The DC splice-variant of TRPM2 is thehypertonicity-induced cation channel(HICC) in HeLa cells, and the ecto-enzymeCD38 mediates its activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Sato K, Christmann J, Marx R, Mori Y, Okada Y & Wehner F.
  • 雑誌名: J. Physiol. 巻: (in press) 号: 5 ページ: 220947-220947
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2011.220947
  • 査読あり
• [雑誌論文] The juvenile myoclonicepilepsy-related protein EFHC1 interacts with the redox-sensitive TRPM2 channel linked to cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Katano M, Aguan K, Hara Y, Yamamoto S, Miki T, Sawamura S, Suzuki T, Yamakawa K & Mori Y
  • 雑誌名: Cell Calcium 巻: (in press) 号: 2 ページ: 179-185
  • DOI: 10.1016/j.ceca.2011.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] V2 receptor-mediated autocrine role of somatodendritic release of AVP in rat vasopressin neurons under hypo-osmotic conditions. (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤かお理
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 4 (157) 号: 157
  • DOI: 10.1126/scisignal.2001279
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRPA1 underlies a sensing mechanism for O_2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Kuwaki K, Kiyonaka S, Numata T, Kozai D, Mizuno Y, Yamamoto S, Naito S, Knevels E, Carmeliet P, Oga T, Kaneko S, Suga S, Nokami T, Yoshida J & Mori Y
  • 雑誌名: Nature Chem. Biol. 巻: 7 号: 10 ページ: 701-711
  • DOI: 10.1038/nchembio.640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of N-type calcium channels in human adrenocortical cells and their contribution to corticosteroid synthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Aritomi S, Wagatsuma H, Numata T, Uriu Y, Nogi Y, Mitsui A, Konda T, Mori Y, & Yoshimura M
  • 雑誌名: Hypertention Research 巻: 34 号: 2 ページ: 193-201
  • DOI: 10.1038/hr.2010.191
  • NAID: 10031163152
  • 査読あり
• [学会発表] 熱性けいれん患者において発見されたHCN2変異遺伝子の生理的温度付近における機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Shi X, Numata T, Mori Y, Inoue R, Hirose S
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀, 東京
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] The deltaC splice-variant of TRPM2 is the hypertonicity-induced cation channel (HICC) in HeLa cells, and the ecto-enzyme CD38 mediates its activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Sato K, Christmann J, Marx R, Mori Y, Okada Y, Wehner F
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: タワーホール船堀, 東京
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] ドナー・アクセプター連結分子の光電荷分離状態を利用した細胞膜電位とイオン輸送制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沼田 朋大、 村上 達也、 河島 史明、 諸根 信弘、John E. Heuser、高野 勇太、森 泰生、 今堀 博
  • 学会等名: 第34回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学薬学部
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] Cysteine-mediated oxidation activates TRP channels (2012)
  • 著者名/発表者名: Numata T
  • 学会等名: 4th International Congress on Cell Membranes and Oxidative Stress: Focus on Calcium Signaling and TRP Channels
  • 発表場所: Isparta, Turkey
  • 年月日: 2012-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of novel biomarkers for vascular complications associated with autosomal dominant polycystic kidney disease using patient-specific iPSCs (2012)
  • 著者名/発表者名: Osafune K, Taura D, Shiota F, Sone M, Numata T, Toyoda T, Ameku T, Asaka I, Muso E, Mori Y, Koizumi A, Nakao K, Yamanaka S
  • 学会等名: 第10回 国際幹細胞学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2012-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] ACTIVE ZONE LOSS IN NEUROMUSCULAR JUNCTIONS OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS RODENTS (2012)
  • 著者名/発表者名: NISHIMUNE H, CHEN J, NADEAU L, NUMATA T, AOKI Y, MORI Y
  • 学会等名: International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] TRPA1 チャネルの酸素感受機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沼田 朋大、高橋 重成、清中 茂樹、香西 大輔、森 泰生
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野県松本文化会館
• [学会発表] 酸感受性外向整流性クロライドチャネル分子実体の探究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 かお理、沼田 朋大、リー エルバート、岡田 泰伸
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野県松本文化会館
• [学会発表] 熱性けいれん患者において発見されたHCN2 変異は温度依存的な活性を変化させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村 友紀、石 秀玉、沼田 朋大、森 泰生、井上 隆司、廣瀬 伸一
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野県松本文化会館
• [学会発表] Ca2＋チャネル点変異マウスtottering の海馬における癲癇様オシレーションの発生機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中尾 章人、三木 崇史、下野 健、沼田 朋大、清中 茂樹、若森 実、森 泰生
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野県松本文化会館
• [学会発表] TRPA1は体内への酸素供給を制御する酸素センサーである (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋 重成、桑木 共之、清中 茂樹、沼田 朋大、森 泰生
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野県松本文化会館
• [学会発表] The juvenile myoclonic epilepsy-related protein EFHC1 interacts with the redox-sensitive TRPM2 channel linked to cell death (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Numata
  • 学会等名: 第一回多階層生体機能学 HD Physiology 国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学武田先端知ビル武田ホール
• [学会発表] TRPM7 is an essential regulator for the volume-sensitive outwardly rectifying anion channel (VSOR) activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Numata, Kaori Sato, Carsten Schmitz, Meredith C. Hermosura, Anne-Laure Perraud, Yasuo Mori, Yasunobu Okada
  • 学会等名: The 7th Congress of the Federation of Asian and Oceanian Physiological Societies (FAOPS)
  • 発表場所: Taipei（Taiwan）
• [図書] トランスポトソームの世界-膜輸送研究の源流から未来へ (2-4-1 総論) (2011)
  • 著者名/発表者名: 森泰生, 沼田朋大, 高橋重成
  • 総ページ数: 471
  • 出版者: 京都廣川書店
• [図書] トランスポトソームの世界-膜輸送研究の源流から未来へ (2-4-2 TRPチャネル) (2011)
  • 著者名/発表者名: 沼田朋大
  • 総ページ数: 471
  • 出版者: 京都廣川書店
• [図書] Activation of TRP channels in mammalian systems. (2011)
  • 著者名/発表者名: Numata, T., Kiyonaka S, Kato K, Takahashi N, & Mori Y.
  • 総ページ数: 499
  • 出版者: Taylor & Francis Group
• [備考] 「トリップ」で「ハイパー」を感じる仕組みを解明
  • URL: http://www.nips.ac.jp/contents/release/entry/2012/02/post-205.html
• [備考] 新たな生体内酸素センサー機構の発見
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/110829_1.htm
• [備考] 京都大学 森研究室
  • URL: http://www.sbchem.kyoto-u.ac.jp/mori-lab/index.html