ＴＲＩＣ－Ａ欠損による心臓機能破綻の解明

• 研究領域: 統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
• 研究課題/領域番号: 23136506
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山崎 大樹 京都大学, 生理化学ユニット, 講師 (40467428)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2013-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2012年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2011年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: TRICチャネル / リアノジン受容体 / カルシウムスパーク / カルシウムトランジェント / 心筋細胞 / イソプロテレノール / TRIC-A / 不整脈 / アクションポテンシャル / 小胞体 / 心臓 / Ca^<2+>トランジェント

研究実績の概要

心臓に豊富に発現する小胞体カウンターイオンチャネルであるTRIC-Aの心臓における機能的役割を明らかにするため、TRIC-A欠損マウスを用いた機能解析を行った。これまでの予備検討ではTRIC-A欠損単離心筋細胞において定常状態カルシウムレベルの上昇、カルシウムトランジェントの増大及び減衰時間の短縮が明らかとなっている。本研究では、これらの異常がいかに生じているかを、TRIC-A欠損マウスを用いた個体・組織・細胞レベルでの多階層的解析により明らかにすることが目標である。
単離心筋細胞でのカルシウムトランジェントの3つの異常のうち定常状態カルシウムレベルの上昇は電位依存性カルシウムチャネルのリン酸化亢進が寄与している可能性を、Phos-tagを用いたリン酸化タンパク質検出ゲルを用いて明らかにした。しかしながら電位依存性カルシウムチャネルのリン酸化亢進メカニズムについては不明である。
成獣マウスと新生児マウスでの表現型を比較するため、新生児マウスより心筋細胞を単離・培養し、カルシウムイメージングを行った。その結果、TRIC-A欠損新生児単離心筋細胞において異常は観察されなかった。加えて成獣マウス心臓で観察されていたRyR2及びPLBのリン酸化レベル亢進も観察されなかったことから、TRIC-A欠損の成獣マウスで観察されたIso誘発性不整脈様のイベントはRyR2及びPLBのリン酸化レベルの亢進によるカルシウムトランジェントの異常が原因であることが示唆された。
TRIC-B欠損マウスは新生致死となるため、成獣マウスでの解析は不可能である。そこで、新生児心筋細胞を用いた解析を行った。その結果、TRIC-A欠損とは異なり、カルシウムスパーク頻度の上昇及び小胞体カルシウム貯蔵量の増加が観察された。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] TRIC channels supporting efficient Ca^<2+> release from intracellular stores (2013)
  • 著者名/発表者名: Venturi E, Sitsapesan R, Yamazaki D, Takeshima H
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 巻: 465 号: 2 ページ: 187-195
  • DOI: 10.1007/s00424-012-1197-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIC-B channels display labile gating: evidence from the TRIC-A knockout mouse model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Venturi E
  • 雑誌名: Pflugers Archives 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Roles of Calcium and Phosphorus in Cardiovascular Diseases. TRIC channel and hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D
  • 雑誌名: Clinical Calcium 巻: 23 ページ: 543-550
• [雑誌論文] Facilitated hyperpolarization signaling in vascular smooth muscle overexpressing TRIC-A channels. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tao S
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIC(trimeric intracellular cation)-A channels contribute to blood pressure maintenance in vascular smooth muscle (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 132 ページ: 1037-1043
  • NAID: 130001888722
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIC-A channels in vascular smooth muscle contribute to blood pressure maintenance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Tabara Y, Kita S, Hanada H, Komazaki S, Naitou D, Mishima A, Nishi M, Yamamura H, Yamamoto S, Kakizawa S, Miyachi H, Yamamoto S, Miyata T, Kawano Y, Kamide K, Ogihara T, Hata A, Umemura S, Soma M, Takahashi N, Imaizumi Y, Miki T, Iwamoto T, Ta
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 14 号: 2 ページ: 231
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2011.05.011
  • NAID: 120003255678
  • URL: http://hdl.handle.net/2433/143634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of Kir2.1 by ER stress facilitates cell death of brain capillary endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kito H, Yamazaki D, Ohya S, 他3名
  • 雑誌名: Biophysical & Biochemical Research Communications 巻: 411巻 号: 2 ページ: 293-298
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular architecture of Ca^<2+> signaling control in muscle and heart cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhao X, Yamazaki D, Kakizawa S, Pan Z, Takeshima H & Ma J.
  • 雑誌名: Channels 巻: 5 号: 5 ページ: 389-394
  • DOI: 10.4161/chan.5.5.16467
  • 査読あり
• [学会発表] TRIC-Aは血管平滑筋においてSRのカルシウム分布を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 山崎 大樹
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] Hypotension in SM-specific TRIC-A-transgenic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tao S
  • 学会等名: Biophysical Society 57th Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia（アメリカ）
  • 年月日: 2013-02-02
• [学会発表] The role of Ca2+ handling in TRIC knockout neonatal cardiomyocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhao C
  • 学会等名: Biophysical Society 57th Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia（アメリカ）
  • 年月日: 2013-02-02
• [学会発表] Co-expression of TRIC-A and cardiac Ryanodine receptor affects store-overload induced calcium release in HEK293 cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhou X
  • 学会等名: Biophysical Society 57th Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia（アメリカ）
  • 年月日: 2013-02-02
• [学会発表] TRICチャネルによる血圧調節メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎 大樹
  • 学会等名: 第7回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 京都大学（京都府）
  • 年月日: 2012-06-09
  • 招待講演
• [学会発表] Arrhythmic Ca^<2+> signaling in the heart of Tric-a-knockout mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Daiju Yamazaki, Hiroshi Takeshima
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野県松本文化会館(長野県)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 血管平滑筋におけるTRIC-Aの血圧維持機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎大樹、喜多紗斗美、西美幸, ら
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] Arrhythmic Intracellular Ca^<2+> signaling and Electrocardiogramin in the heart of Tric-a-/-mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Park KH, Yamazaki D, et al
  • 学会等名: Biophysical Society 56th Annual Meeting
  • 発表場所: サンディエゴ(アメリカ)
  • 年月日: 2012-02-26
• [学会発表] 循環機能調節における小胞体カルシウムハンドリング (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎 大樹
  • 学会等名: 京都大学学際融合教育研究推進センター生理化学研究ユニットシンポジウム
  • 発表場所: 京都大学（京都府）
• [学会発表] 血管平滑筋におけるTRIC-Aチャネルによる血圧調節メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎 大樹
  • 学会等名: 第26回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 武庫川女子大学浜甲子園キャンパス（兵庫県）
  • 招待講演
• [学会発表] 平滑筋特異的TRIC-Aトランスジェニックマウスにおける過分極シグナルの亢進 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎 大樹
  • 学会等名: 筋生理の集い
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都）
• [学会発表] TRIC-A Channels in Vascular Smooth Muscle Contribute to Blood Pressure Maintenance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Kita S, Naitou D, et al
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicine Chemistry Symposium
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] TRIC-A-Gene Polymorphism Associated with Hypertension Patients (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhao C, Yamazaki D, Tabara Y, et al
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicine Chemistry Symposium
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] TRIC-Aチャネルは血管平滑筋において血圧調節に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 山崎大樹、喜多紗斗美、内藤大督, ら
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸学院大学
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] 血管平滑筋におけるTRIC-Aチャネルは血圧調節に寄与している (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤大督、山崎大樹、竹島浩
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] TRIC-A channel and cardiac hypertrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Tao S, Yamazaki D, Takeshima H
  • 学会等名: The 6th SKO Joint Symposium
  • 発表場所: Seoul National Univ.(韓国)
  • 年月日: 2011-06-02
• [備考]
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2011/110802_1.htm
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp/biochem/news26.htm