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腎排泄型カチオン性小分子の多階層的生体挙動制御解析

公募研究

研究領域統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
研究課題/領域番号 23136507
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 複合領域
研究機関京都大学

研究代表者

桂 敏也  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10283615)

研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2013-03-31
研究課題ステータス 完了 (2012年度)
配分額 *注記
10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
2012年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2011年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
キーワード薬学 / 薬物動態学 / トランスポータ / 副作用 / シミュレーション / 腎臓
研究実績の概要

Multidrug and toxin extrusion (MATE)は、尿細管上皮細胞の刷子縁膜におけるカチオン性小分子の排出に主要な役割を果たすトランスポータであること、また心臓など他の臓器においても発現が認められ、薬物の蓄積に関与している可能性を明らかにしてきた。本研究では、薬効/副作用の発現臓器として心臓に着目し、Mate1ノックアウトマウスを用いて種々薬物の体内動態および臓器移行特性の解析を行った。心臓で薬効を発現する抗不整脈薬としてプロカインアミドを選択し、その活性代謝物であるN-アセチルプロカインアミド (NAPA) を用いた解析を行ったところ、Mate1ノックアウトマウスにおけるNAPAの血中濃度や肝臓への蓄積は、ニコチン受容体部分作動薬バレニクリンと同様に有意に上昇していたが、心臓への蓄積は認められなかった。また、抗アレルギー薬テルフェナジンの心毒性発現にMATEが関与しているか明らかにするため、予備的にテルフェナジンの活性代謝物であるフェキソフェナジンの体内動態におけるMATEの役割について検討したところ、テルフェナジンの尿中排泄におけるMATEの寄与はほとんどないことが判明し、Mate1ノックアウトマウスにおいて心臓への蓄積も認められないことが明らかとなった。一方、テルフェナジンがMATEの基質となることが見いだされたので、今後テルフェナジンもを用いた検討を加える必要がある。
これまでの検討結果も考え合わせると、MATEの基質となる薬物であっても、その体内動態特性や組織移行性に差異が認められることが明らかとなり、動態シミュレーションモデルの構築にあたって今後より詳細な検討が必要であると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Loss of multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) is associated with metformin-induced lactic acidosis2012

    • 著者名/発表者名
      Kana Toyama
    • 雑誌名

      British Journal of Pharmacology

      巻: 166 号: 3 ページ: 1183-1191

    • DOI

      10.1111/j.1476-5381.2012.01853.x

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Developmental expression of renal organic anion transporters in rat kidney and its effect on renal secretion of phenolsulfonphthalein2012

    • 著者名/発表者名
      Maki Nomura
    • 雑誌名

      American Journal of Physiology - Renal Physiology

      巻: 302 号: 12 ページ: F1640-F1649

    • DOI

      10.1152/ajprenal.00525.2011

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書 2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Renal Tubular Secretion of Varenicline by Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) Transporters2012

    • 著者名/発表者名
      Moto Kajiwara
    • 雑誌名

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      巻: 27 号: 6 ページ: 563-569

    • DOI

      10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-156

    • NAID

      130004933508

    • ISSN
      1347-4367, 1880-0920
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of metabolic acidosis on expression levels of renal drug transporters2011

    • 著者名/発表者名
      Gaowa A, et al
    • 雑誌名

      Pharmaceutical Research

      巻: 28 号: 5 ページ: 1023-1030

    • DOI

      10.1007/s11095-010-0348-7

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] カチオン性薬物の体内動態と薬効・毒性発現におけるMATE1の役割2013

    • 著者名/発表者名
      桂 敏也
    • 学会等名
      新学術領域研究「統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用」第六回(平成24年度第二回)領域全体会議・研究報告会
    • 発表場所
      沖縄科学技術大学院大学
    • 年月日
      2013-01-16
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Effect of pyrimethamine, a potent inhibitor of multidrug and toxin extrusion (MATE), on the urinary excretion of endogenous metabolites in humans2012

    • 著者名/発表者名
      Koji Kato
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第27回年会
    • 発表場所
      タワーホール船堀
    • 年月日
      2012-11-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] MATE1 functions as an efflux transporter in the heart2012

    • 著者名/発表者名
      Mami Kamada
    • 学会等名
      日本薬物動態学会第27回年会
    • 発表場所
      タワーホール船堀
    • 年月日
      2012-11-20
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Importance of MATE1 in Renal Excretion and Tissue Distribution of Cationic Drugs2012

    • 著者名/発表者名
      Katsura T, et al
    • 学会等名
      1st HD Physiology International Symposium
    • 発表場所
      東京大学、東京都(招待講演)
    • 年月日
      2012-01-21
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Impact of H+/Organic Cation Antiporter MATE1 on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Metformin2012

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa A, et al
    • 学会等名
      1st HD Physiology International Symposium
    • 発表場所
      東京大学、東京都
    • 年月日
      2012-01-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Role of MATE1 in pharmacokinetics and pharmacodynamics of metformin2012

    • 著者名/発表者名
      Yonezawa A, et al
    • 学会等名
      International Symposium on PPF Molecular Pharmacokinetics
    • 発表場所
      一橋ホール、東京都
    • 年月日
      2012-01-17
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 腎排泄型カチオン性小分子の多階層的生体挙動制御解析2011

    • 著者名/発表者名
      桂敏也, 他
    • 学会等名
      平成23年度領域全体会議
    • 発表場所
      大阪大学、大阪市(招待講演)
    • 年月日
      2011-06-20
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] シスプラチン腎症における腎排出型トランスポークMATE1の役割2011

    • 著者名/発表者名
      米澤淳, 他
    • 学会等名
      第54回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜市
    • 年月日
      2011-06-16
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Disruption of Multidrug and Toxin Extrusion 1 (MATE1) Causes Metformin-induced Lactic Acidosis2011

    • 著者名/発表者名
      Toyama K, et al
    • 学会等名
      4th Asia Pacific Regional Meeting of ISSX
    • 発表場所
      台南、台湾
    • 年月日
      2011-04-23
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2018-03-28  

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