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酵素反応の予知と酵素活性の向上を可能とする物理学ベースの理論的手法の開発

公募研究

研究領域生体反応の集積・予知・創出を基盤としたシステム生物合成科学
研究課題/領域番号 23H04545
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅱ)
研究機関東京大学

研究代表者

新井 宗仁  東京大学, 大学院総合文化研究科, 教授 (90302801)

研究期間 (年度) 2023-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
2024年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
キーワード酵素 / タンパク質 / 触媒 / 統計物理学 / 自由エネルギー地形 / 酵素デザイン / タンパク質工学 / 統計力学理論 / 理論的設計
研究開始時の研究の概要

大量の遺伝子資源を有効活用するためには、「機能未知酵素の基質特異性や反応機構を同定する予知システムの開発」と「酵素の活性向上を効率的に実現する理論的手法の開発」という課題の解決が必要である。しかし酵素反応は複雑な構造変化を伴うため、これらの理論予測は極めてチャレンジングである。我々は最近、これらを実現する上でのブレイクスルーとなる統計物理学理論の開発に成功した。この理論は、様々なタンパク質の自由エネルギー地形(構造ダイナミクス)を予測でき、酵素反応機構の理論的・包括的描画を可能とする。そこで、この物理学ベースの理論を用いて、上記課題の解決を目指す。

研究実績の概要

タンパク質は特定の立体構造を形成した後、ダイナミックに動くことによって機能を発揮する。このようなタンパク質のダイナミクスは、タンパク質の自由エネルギー地形を理論的に描くことによって包括的に理解できる。そこで我々は、タンパク質の自由エネルギー地形を描ける物理学理論(WSME-Lモデル)の構築を行った。この理論は、ジスルフィド結合を持たない球状タンパク質に対しては、大きさによらずに適用可能であり、その予測結果が実験結果とよく整合することが示された。次に、ジスルフィド結合形成を伴う構造形成反応にも適用可能なWSME-L(SS)モデルを開発した。また、ジスルフィド結合が常に存在する状態でのタンパク質の構造変化を記述できるWSME-L(SS intact)モデルも開発した。これらの成果により、大きさやジスルフィド結合の有無に関わらず、あらゆるタンパク質の構造形成反応を予測可能になった。

この理論を拡張することにより、機能既知酵素の反応サイクルの予測を試みた。モデル酵素として、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)を用いた。その結果、酵素反応サイクルにおける律速段階の反応経路を予測可能な物理学理論の構築に成功した。さらに、この理論に基づいて、酵素の代謝回転数を理論的に予測する方法を開発し、予測値が実験値とほぼ一致することが示された。

以上の成果は今後、機能未知酵素の機能予測や、酵素の高活性化変異体の効率的設計法の開発において有用と期待される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

あらゆるタンパク質の自由エネルギー地形を予測可能な理論を開発できたことは画期的な成果である。この成果をまとめた論文は、2023年にNature Communications誌に掲載された生命科学分野の論文の中で最もダウンロード数の多い論文のトップ25にランクインした。さらに、この理論を発展させて、酵素の代謝回転数を予測することに成功した。

今後の研究の推進方策

本研究は順調に進展しているため、今後も計画通りに進めていく。「機能未知酵素の基質特異性や反応機構を同定する予知システムの開発」については、まず、機能既知酵素の反応サイクルを、我々が開発した理論で予測可能なことを確認する。次に、機能未知酵素と基質候補との複合体構造を深層学習モデル等を用いて予測した後、我々の理論を用いて酵素反応サイクルを予測し、それが実現可能な反応かどうかを検討する。

次に、「酵素の活性向上を効率的に実現する理論的手法の開発」については、様々な酵素変異体の代謝回転数を、我々が開発した理論を用いて予測する。予測結果を文献値と比較することにより、理論予測の妥当性を検証する。以上により、本研究の目標を達成できると期待される。

報告書

(1件)
  • 2023 実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2024 2023 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 1件、 招待講演 7件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Crucial residue for tuning thermal relaxation kinetics in the biliverdin-binding cyanobacteriochrome photoreceptor revealed by site-saturation mutagenesis.2024

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, T., Yoshimura, M., Arai, M., Narikawa, R.
    • 雑誌名

      J Mol Biol.

      巻: 436 号: 5 ページ: 168451-168451

    • DOI

      10.1016/j.jmb.2024.168451

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dynamics and interactions of intrinsically disordered proteins.2024

    • 著者名/発表者名
      Arai, M., Suetaka, S., Ooka, K.
    • 雑誌名

      Current Opinion in Structural Biology

      巻: 84 ページ: 102734-102734

    • DOI

      10.1016/j.sbi.2023.102734

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reentrant condensation of a multicomponent cola/milk system induced by polyphosphate.2024

    • 著者名/発表者名
      Furuki, T., Nobeyama, T., Suetaka, S., Matsui, R., Fukuoka, T., Arai, M., Shiraki, K.
    • 雑誌名

      Food Chemistry: X

      巻: 21 ページ: 101165-101165

    • DOI

      10.1016/j.fochx.2024.101165

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Accurate prediction of protein folding mechanisms by simple structure-based statistical mechanical models.2023

    • 著者名/発表者名
      Ooka, K., Arai, M.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 6338-6338

    • DOI

      10.1038/s41467-023-41664-1

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Introduction of reversible cysteine ligation ability to the biliverdin-binding cyanobacteriochrome photoreceptor.2023

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, T., Yoshimura, M., Hoshino, H., Fushimi, K., Arai, M., & Narikawa, R.
    • 雑誌名

      FEBS J.

      巻: 290 号: 20 ページ: 4999-5015

    • DOI

      10.1111/febs.16911

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Rational peptide design for inhibition of the KIX?MLL interaction2023

    • 著者名/発表者名
      Sato Nao、Suetaka Shunji、Hayashi Yuuki、Arai Munehito
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 6330-6330

    • DOI

      10.1038/s41598-023-32848-2

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] タンパク質の構造ダイナミクスを予測可能とする物理学理論の開発2024

    • 著者名/発表者名
      新井宗仁、大岡紘治、劉潤晶、加藤沙愛、長井駿
    • 学会等名
      日本農芸化学会2024年度大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 有用タンパク質の合理的設計に向けて2024

    • 著者名/発表者名
      新井宗仁
    • 学会等名
      高分子進化工学 第2回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タンパク質のフォールディングとデザイン2024

    • 著者名/発表者名
      新井宗仁
    • 学会等名
      第12回デジタルバイオ研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タンパク質のフォールディングとデザインの理論的研究~酵素の合理的高活性化を目指して~2024

    • 著者名/発表者名
      新井宗仁
    • 学会等名
      学術変革領域研究(A)「予知生合成科学」第3回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タンパク質のフォールディングとデザイン2023

    • 著者名/発表者名
      新井宗仁
    • 学会等名
      京都大学大学院理学研究科化学専攻 学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Accurate prediction of protein folding mechanisms by simple statistical mechanical models2023

    • 著者名/発表者名
      Arai, M.
    • 学会等名
      21st KIAS Conference on Protein Structure and Function
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] タンパク質のフォールディングとデザイン研究の新展開2023

    • 著者名/発表者名
      新井宗仁
    • 学会等名
      生物物理若手の会 夏の学校
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Development of statistical mechanical models that can predict folding mechanisms of any protein2023

    • 著者名/発表者名
      Ooka, K., Arai, M.
    • 学会等名
      第61回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Theoretical design of protein folding pathways by a statistical mechanical model2023

    • 著者名/発表者名
      Kato, S., Ooka, K., Liu, R., Arai, M.
    • 学会等名
      第61回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Predicting mechanisms of mutual synergistic folding by a statistical mechanical model2023

    • 著者名/発表者名
      Nagai, S., Ooka, K., Liu, R., Arai, M.
    • 学会等名
      第61回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Predicting free energy landscapes of enzyme reactions by an extended statistical mechanical model2023

    • 著者名/発表者名
      Liu, R., Ooka, K., Arai, M.
    • 学会等名
      第61回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 改良型統計力学モデルによるall-β型タンパク質のフォールディング反応経路の予測2023

    • 著者名/発表者名
      劉潤晶、大岡紘治、新井宗仁
    • 学会等名
      第23回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 大きさや形の異なる様々なタンパク質のフォールディング機構を予測可能な統計力学モデル2023

    • 著者名/発表者名
      大岡紘治、新井宗仁
    • 学会等名
      第23回日本蛋白質科学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 統計力学理論に基づくタンパク質の構造ダイナミクスの予測2023

    • 著者名/発表者名
      大岡紘治、劉潤晶、新井宗仁
    • 学会等名
      学術変革領域研究(A)「予知生合成科学」第2回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 酵素反応の予知と酵素活性の向上を可能とする物理学ベースの理論的手法の開発2023

    • 著者名/発表者名
      新井宗仁
    • 学会等名
      学術変革領域研究(A)「予知生合成科学」第2回公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 新井研究室のホームページ

    • URL

      https://folding.c.u-tokyo.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

URL: 

公開日: 2023-04-13   更新日: 2024-12-25  

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