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タンパク質SUMO化を阻害する天然物リガンドの合成供給と構造活性相関

公募研究

研究領域天然物ケミカルバイオロジー:分子標的と活性制御
研究課題/領域番号 24102534
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 理工系
研究機関独立行政法人理化学研究所

研究代表者

平井 剛  独立行政法人理化学研究所, 袖岡有機合成化学研究室, 専任研究員 (50359551)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2013年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2012年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
キーワードタンパク質SUMO化 / 天然物 / 有機合成 / 構造活性相関
研究概要

本研究では、タンパク質翻訳後修飾の1つであるSUMO化に着目し、これを制御するspectomycin B1(SMB1)の化学合成、さらにより高活性な化合物の創製を目指した構造活性相関を展開し、あらたな分子設計理論を確立することを最終目的としている。
SMB1はダイマー構造を有し、モノマーはspectomycin A2(SMA2)という別の天然物である。SUMO化阻害活性に対するSMB1のダイマー構造の重要性は不明であった。そこでモノマー構造で阻害活性を示すかを明らかにすること、さらに阻害活性に対する不斉炭素の影響を検討することを目的として、今年度はSMA2とその類縁体spectomycin A1(SMA1)、並びにそれらの立体異性体の合成を検討した。合成を効率よく進めるため、天然型異性体を立体選択的に合成するのではなく、すべての異性体を一挙に得る手法が効果的と考え、これを実現できる合成戦略を立案した。また、官能基化され芳香環化しやすい6員環構造と、そのベンジル位に存在するβ-メトキシ-不飽和カルボン酸を、如何に構築するかもポイントであった。
昨年我々は、不飽和カルボン酸をアルキンとしてマスクした前駆体を設定し、官能基化された6員環構造の構築を検討し、パラジウム触媒とヨウ化サマリウムを用いる環化によって、6員環構造を構築しつつ、可能な4種の立体異性体すべてを一挙に構築することに成功した。しかしながら、この生成物からβ-メトキシ-不飽和カルボン酸を構築することは出来なかった。本年度は、6員環構造構築前にβ-メトキシ-不飽和カルボン酸を組み込んだ前駆体を設定しなおし、種々検討した。その結果、同様の環化条件で、4種の異性体のうち3種を一挙に、しかもβ-メトキシ-不飽和カルボン酸等価体を有する形で得ることに成功し、さらにベンジル位の直接的酸化反応によって、SMB1の全骨格構築に成功した。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2014 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (13件) (うち招待講演 10件)

  • [雑誌論文] C-シアロシド結合を有するガングリオシドアナログの創製2014

    • 著者名/発表者名
      平井 剛
    • 雑誌名

      ファインケミカル

      巻: 43 (No.2) ページ: 45-52

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [雑誌論文] Contribution of Cage-Shaped Structure of Physalins to Their Mode of Action in Inhibition of NF-kB Action2013

    • 著者名/発表者名
      M. Ozawa, M. Morita, G. Hirai, S. Tamura, M. Kawai, A. Tsuchiya, K. Oonuma, K. Maruoka, M. Sodeoka
    • 雑誌名

      ACS Med. Chem. Lett.

      巻: 4 号: 8 ページ: 730-735

    • DOI

      10.1021/ml400144e

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of bis-unsaturated ester aldehydes as amino-glue probes: sequential double azaelectrocyclization as a promising strategy for bioconjugation.2013

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, K., Nakamoto, Y., Siwu, ER., Pradipta, AR., Morimoto, K., Fujiwara, T., Yoshida, S., Hosoya, T., Tamura, Y., Hirai, G., Sodeoka, M., Fukase, K.
    • 雑誌名

      Org Biomol Chem.,

      巻: 11 号: 42 ページ: 7326-7333

    • DOI

      10.1039/c3ob41507d

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Unexpected Diels-Alder/Carbonylene Cascade toward the Biomimetic Synthesis of Chloropupukeananin2013

    • 著者名/発表者名
      T. Suzuki, Y. Miyajima, K. Suzuki, K. Iwakiri, M. Koshimizu, G. Hirai, M. Sodeoka, S.Kobayashi
    • 雑誌名

      Organic Letters

      巻: 15 号: 7 ページ: 1748-1751

    • DOI

      10.1021/ol400549q

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] CDC25A-inhibitory RE derivatives bind to pocket Q1 Q2 adjacent to the catalytic site2013

    • 著者名/発表者名
      Ayako Tsuchiya, 他9名
    • 雑誌名

      Molecular Biosystems

      巻: 9 号: 5 ページ: 1026-1034

    • DOI

      10.1039/c3mb00003f

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dual-specificity phosphatase CDC25A/B inhibitor identified from a focused library with nonelectrophilic core structureACS2012

    • 著者名/発表者名
      Ayako Tsuchiya, Go Hirai, 他5名
    • 雑誌名

      Med. Chem. Lett.

      巻: 3 号: 4 ページ: 294-298

    • DOI

      10.1021/ml2002778

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Design and Development of Fluorine Containing Gangliosides: Establishing the Concept of Conformational Control2013

    • 著者名/発表者名
      Go Hirai
    • 学会等名
      日本化学会第93春季年会 アジア国際シンポジウム
    • 発表場所
      立命館大学、滋賀県
    • 年月日
      2013-03-24
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Synthetic studies of spectomycins, protein SUMOylation inhibitors2013

    • 著者名/発表者名
      Go Hirai
    • 学会等名
      The 2nd International Symposium on Chemical Biology of Natural Products: Target ID and Regulation of Bioactivity
    • 発表場所
      Yokohama,Japan
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Synthetic Study Aiming at SAR Investigations of Spectomycins2013

    • 著者名/発表者名
      Yusaku Nomura, Frederic Thuaud, Go Hirai, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Mikiko Sodeoka
    • 学会等名
      3rd ACP Junior Symposium
    • 発表場所
      Chiba, Japan
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 天然物を基に設計した新しい生理活性分子の合成と機能2012

    • 著者名/発表者名
      平井 剛
    • 学会等名
      工学院大学大学院講義「化学応用学特論A」
    • 発表場所
      工学院大学、東京
    • 年月日
      2012-11-05
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Synthetic Studies of Spectomycins, Protein SUMOylation Inhibitors2012

    • 著者名/発表者名
      Frederic Thuaud
    • 学会等名
      The 1st International Symposium on Chemical Biology of Natural Products: Target ID and Regulation of Bioactivity
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2012-10-31
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 天然物を元に設計した新しい分子によるタンパク質リン酸化制御2012

    • 著者名/発表者名
      平井 剛
    • 学会等名
      新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー」第2回若手研究者ワークショップ
    • 発表場所
      大阪大学、大阪
    • 年月日
      2012-10-30
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 代謝安定性の獲得とコンホメーション制御を可能にする含フッ素ガングリオシド2012

    • 著者名/発表者名
      平井 剛
    • 学会等名
      「有機合成化学を起点とするものづくり戦略」第2回ミニシンポジウム
    • 発表場所
      北海道大学、北海道
    • 年月日
      2012-09-28
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Fluorine Containing C-linked Gangliosides Analogues

    • 著者名/発表者名
      Go Hirai
    • 学会等名
      The First Asian Conference for "MONODUKURI" Strategy by Synthetic Organic Chemistry (ACMS)
    • 発表場所
      Okinawa, Japan
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 酵素に分解されない糖脂質の開発

    • 著者名/発表者名
      平井 剛
    • 学会等名
      東京大学工学部 化学生命工学科講演会「化学と生命のかけはし」
    • 発表場所
      東京大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 生物活性物質を創る有機合成化学研究

    • 著者名/発表者名
      平井 剛
    • 学会等名
      第1回慶應有機化学若手シンポジウム
    • 発表場所
      慶應義塾大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 有機合成化学を活かした天然物基盤のケミカルバイオロジー研究

    • 著者名/発表者名
      平井 剛
    • 学会等名
      早稲田大学講演会
    • 発表場所
      早稲田大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 天然物を基にした分子設計を足がかりとするものづくり

    • 著者名/発表者名
      平井 剛
    • 学会等名
      第3回CSJ化学フェスタ2013ナノ機能への挑戦-材料、素子、バイオ、そして未来-
    • 発表場所
      船堀
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] CHF連結型シアリルガラクトースの合成とコンホメーション

    • 著者名/発表者名
      平井 剛
    • 学会等名
      理研シンポジウム:第14回分析・解析技術と化学の最先端
    • 発表場所
      理化学研究所
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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