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後シナプスでのタンパク質代謝とミクログリアによる監視機構

公募研究

研究領域脳内環境:恒常性維持機構とその破綻
研究課題/領域番号 24111504
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関筑波大学

研究代表者

鶴田 文憲  筑波大学, 生命環境系, 助教 (30571450)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
キーワードUSP15 / RNAスプライシング / 脱ユビキチン化酵素 / シナプス / ミクログリア / ユビキチン / 神経変性疾患
研究概要

脱ユビキチン化酵素USP15ノックアウトマウスを用いて、神経細胞内におけるRNA-タンパク質の代謝異常が脳神経系にどのような影響を与えるか、またその際、ミクログリアを始めとする周辺細胞がどのように感知するのか解析を行った。USP15は脳神経系を含む様々な組織で発現する脱ユビキチン化酵素で、炎症応答や酸化ストレスのシグナリングに関与することが報告されている。昨年度までに本申請者は、USP15がRNAスプライシング因子であるU4/U6 snRNP複合体と相互作用すること、USP15の異常がグローバルなRNAスプライシング変化を引き起こすことを見いだした。結果的に、USP15欠損が小脳の形態以上、プルキンエ細胞の脱落、骨格筋の萎縮などを引き起こし、月齢依存的に運動失調様の表現型を示すことを見いだした。本年度は、GeneChip Exon arrayを用いて、USP15のRNAスプライシング標的候補遺伝子をスクリーニングし、神経変性疾患に関連する複数の候補遺伝子を同定した。また、USP15によって脱ユビキチン化を制御される候補タンパク質も見いだした。さらに組織や部位特異的に周辺のグリア細胞の活性が亢進することが示唆された。以上の結果は、ユビキチン化反応とRNAスプライシング制御のカップリングが運動機能制御に重要であることを示唆するものである。近年、RNAの代謝異常が筋萎縮性側索硬化症や脊髄生筋萎縮症をはじめとする様々な神経疾患と密接に関連することが示唆されている。本研究の成果は、RNA代謝制御と神経変性疾患を結びつける上での重要な分子メカニズムの起点になることが期待できる。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2013

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Myeloma Overexpressed 2. (Myeov2) Regulates L11 Subnuclear Localization through Nedd8 Modification.2013

    • 著者名/発表者名
      Manato Ebina, Fuminori Tsuruta, Megumi C. Katoh, Yu Kigoshi, Akie Someya, Tomoki Chiba
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: VoL 8 号: 6 ページ: 65285-65285

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0065285

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Brap2 Regulates Temporal Control of NF-kB Localization Mediated by Inflammatory Response2013

    • 著者名/発表者名
      Takashima 0, Tsuruta F, Kigoshi Y, Nakamura S, Kim J, Katoh MC, Fukuda T, Irie K, Chiba T.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 8 号: 3 ページ: 58911-58911

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0058911

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書 2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Myeloma overexpressed 2 (Myeov2) regulates L11 subnuclear localization through Nedd8 modification2013

    • 著者名/発表者名
      Manato Ebina*, Fuminori Tsuruta*#, Megumi C. Katoh, Yu Kigoshi, Akie Someya, Tomoki Chiba#
    • 雑誌名

      PLoS ONE

      巻: -

    • NAID

      120007136901

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Loss of USP15 causes TDP-43 dysfunction associated with neurodegenerative disorders.2013

    • 著者名/発表者名
      Fuminori Tsuruta, Jaehyun Kim, Tomoki Chiba
    • 学会等名
      内藤カンファレンス
    • 発表場所
      北海道、シャトレーゼ ガトーキングダム
    • 年月日
      2013-07-09
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Loss of USP15 alters TDP-43 and SMN properties associated with neurodegenerative disorders.2013

    • 著者名/発表者名
      Fuminori Tsuruta, Jaehyun Kim, Tomoki Chiba
    • 学会等名
      Neuro2013
    • 発表場所
      京都、 国立京都国際会館
    • 年月日
      2013-06-21
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Loss of USP15 alters TDP-43 and SMN properties associated with neurodegenerative disorders2013

    • 著者名/発表者名
      鶴田文憲、金材炫、千葉智樹
    • 学会等名
      日本神経科学会
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] USP15 is required for the neuromuscular functions via regulation of RNA splicing2013

    • 著者名/発表者名
      金材炫、鶴田文憲、千葉智樹
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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