神経ーミクログリア接触シグナルによる脳内環境制御メカニズムの解明

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111508
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 大西 浩史 群馬大学, 保健学研究科, 教授 (70334125)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 脳・神経 / シグナル伝達 / 神経科学 / 細胞・組織 / 遺伝子 / 細胞間相互作用 / 膜型分子 / ミクログリア / 脳内免疫 / チロシンリン酸化 / 樹状細胞

研究概要

２つの膜タンパク質CD47とSIRPαが形成する細胞間接触シグナルが脳内環境を制御する可能性を検討した。昨年度見出した、SIRPαあるいはCD47の全身性KOマウスの脳内におけるCD11陽性ミクログリアの異常な増加について、この表現型の原因となるSIRPα発現細胞を明らかにするために、細胞特異的なSIRPαコンディショナル KOマウスを作製した。解析の結果、CD11c-Creマウスを使ったCD11c陽性特異的SIRPαコンディショナルKOマウス、LysM-Creマウスを使ったマクロファージ/ミクログリア特異的SIRPαコンディショナルKOマウスでは、全身性KOマウスでみられたような脳内CD11c陽性ミクログリアの増加は認められなかったが、その後、LysM-Creを用いたコンディショナルKOマウスでは、先行報告と異なり、多くのミクログリアでSIRPαの発現が依然として認められることが分かり、ミクログリアで発現するSIRPαがCD11c陽性ミクログリアの恒常性に関与する可能性は残された。一方、これらのコンディショナルKOマウスでは末梢のCD11c陽性細胞やマクロファージでSIRPαが高効率でKOされており、これらの末梢細胞のSIRPαは、脳内ミクログリア恒常性に関与しないことが分かった。また前脳神経細胞特異的SIRPα コンディショナルKOマウスの解析結果から、神経細胞側のSIRPαの関与の可能性は低いと考えられた。一方、CD11c陽性ミクログリアが高齢の野性型マウス脳内でも増加することを確認し、CD47-SIRPαシグナルが脳の老化と関連する可能性を新たに見出した。また、CD11c陽性ミクログリアが病態与える影響を検討するために、Cuprizone誘導性脱髄モデルとその評価システムを新たに導入し、SIRPαKOマウスでの病態変化を野性型マウスと比較する実験系の構築を完了した。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive behavioral analysis of cluster of differentiation 47 knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu H, Takao K, Matozaki T, Ohnishi H, Miyakawa T
  • 雑誌名: PLoSOne 巻: 9 号: 2 ページ: e89584-e89584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoimmune animal models in the analysis of the CD47-SIRPα signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Saito Y, Kaneko T, Kotani T, Kaneko Y, Ohnishi H, Matozaki T
  • 雑誌名: Methods 巻: 65 号: 2 ページ: 254-9
  • DOI: 10.1016/j.ymeth.2013.09.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation-induced proteolytic processing of the SIRPα cytoplasmic ITIM in neutrophils propagates a proinflammatory state (2013)
  • 著者名/発表者名: Zen K, Guo Y, Bian Z, Lv Z, Zhu D, Ohnishi H, Matozaki T, Liu Y
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 2436-2436
  • DOI: 10.1038/ncomms3436
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRPα signaling regulates podocyte structure and function (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Tomioka M, Hiromura K, Sakairi T, Hamatani H, Watanabe M, Ikeuchi H, Kaneko Y, Maeshima A, Aoki T, Ohnishi H, Matozaki T, Nojima Y
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 305 号: 6 ページ: 861-70
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00597.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothermia-dependent and -independent effects of forced swim on the phosphorylation states of signaling molecules in mouse hippocampus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications. 巻: 428 号: 4 ページ: 475-481
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T., Kusakari S., Sato-Hashimoto M., Hayashi Y., Kotani T., Murata Y., Okazawa H., Oldenborg P.-A., Kishi S., Matozaki T., and Ohnishi H.
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 121 号: 6 ページ: 891-902
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07748.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase shp1 promotes Th1 cell differentiation and induces autoimmunity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko T., Saito Y., Kotani T., Okazawa H., Iwamura H., Sato-Hashimoto M., Kanazawa Y., Takahashi S., Hiromura K., Kusakari S.Kaneko Y., Murata Y., Ohnishi H., Nojima Y., Takagishi K., and Matozaki T.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 188 号: 11 ページ: 5397-5407
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103210
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2による脳機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也、齋藤文仁、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由紀夫、小谷武徳、村田陽二、松田敏夫、Benjamin G. Neel、的崎尚、大西浩史
  • 学会等名: 第6回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 三重大学/津
• [学会発表] Regulation of intestinal immunity by the protein tyrosine phosphatase SAP-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Murata Y. et al.
  • 学会等名: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 国立がん研究センター
  • 年月日: 2013-02-07
• [学会発表] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S. et al.
  • 学会等名: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 国立がん研究センター
  • 年月日: 2013-02-07
• [学会発表] Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase Shp1 promotes Th1 cell differentiation and induces autoimmunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kotani T. et al.
  • 学会等名: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 国立がん研究センター
  • 年月日: 2013-02-07
• [学会発表] Tyrosine phosphorylation of CEACAM20 and its functional roles (2013)
  • 著者名/発表者名: Daniwijaya E.W. et al.
  • 学会等名: 第10回プロテインホスファターゼ国際カンファレンス
  • 発表場所: 国立がん研究センター
  • 年月日: 2013-02-07
• [学会発表] Functional Analysis of A non-receptor type protein tyrosine phosphatase Shp2 in the adult brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Kusakari, S., Saitow, F., Sato-Hashimoto, M., Shibasaki, K., Ago, Y., Matsuda, T., Neel B. G., Takenori, K., Yoji, M., Matozaki, T., Ohnishi, H.
  • 学会等名: Neuro 2013 第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学大会・第２３回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館/京都
• [学会発表] Hypothermia-dependent and -independent effects of forced swim on the phosphorylation satates of signaling molecules in mouse hippocampus (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hashimoto, M., Hayashi, Y., Kusakari, S., Urano, E., Shigeno, M., Sekijima, T., Kotani, T., Murata, Y., Murakami, H., Matozaki, T., Ohnishi, H.
  • 学会等名: Neuro 2013 第36回日本神経科学大会・第56回日本神経化学大会・第２３回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館/京都
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也、橋本美穂、柴崎貢志、吾郷由希夫、松田敏夫、Benjamin G. Neel、小谷武徳、村田陽二、的崎尚、大西浩史
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬大学刀城会館/前橋
• [学会発表] SIRPαによる脾臓T細胞の恒常性の調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 橋本美穂、齊藤泰之、金子哲也、大西浩史、草苅伸也、小谷武徳、村田陽二、岡澤秀樹、的崎尚、
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 群馬大学刀城会館/前橋
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也 他
  • 学会等名: 第85回生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] 脾臓T細胞の恒常性調節へのSIRPαの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 橋本（佐藤）美穂 他
  • 学会等名: 第85回生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] Regulation of brain functions by a protein tyrosine phosphatase Shp2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S. et al.
  • 学会等名: 平成24年度国際シナプス研究会
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター
  • 年月日: 2012-11-08
• [学会発表] Hypothermia-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Kusakari S. et al.
  • 学会等名: 11th Biennial Meeting of APSN/55th Annual Meeting of JSN
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] 細胞質型チロシンホスファターゼShp2の成熟脳における機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也 他
  • 学会等名: 第11回生体機能研究会
  • 発表場所: 箱根プリンスホテル
  • 年月日: 2012-07-21
• [学会発表] 低温ストレスによる受容体型分子SIRPαのチロシンリン酸化誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 草苅伸也 他
  • 学会等名: 第30回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 伊香保 福一
  • 年月日: 2012-07-12
• [備考] 群馬大学大学院保健学研究科生体情報検査科学講座大西研究室
  • URL: http://biosignal.dept.med.gunma-u.ac.jp/