神経炎症反応によって制御される脳内アミロイド代謝システムの分子機構

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111511
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富田 泰輔 東京大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (30292957)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: アルツハイマー / アミロイドβ / プロテアーゼ / 分解 / スフィンゴシン1リン酸 / 受容体

研究概要

高齢化社会を迎え、アルツハイマー病（AD）は大きな社会問題となっている。本研究計画において、申請者はAD発症に関わるAβの産生及び分解機構を制御する脳内炎症システムに関する分子基盤の解明を目指し、研究を遂行した。特に平成25年度においてはAβを分解するシステムについて、アストロサイトとの関連に注目して解析を進めた。その結果、ヒトアストロサイトーマCCF-STTG1の培養上清にAβ分解活性が存在することを見出した。この活性はセリンプロテアーゼ阻害剤DIFPによって阻害され、さらに各種阻害剤の検索から、組織型カリクレインファミリー分子の一つKLK7がその活性を担っていることが示唆された。実際にsiRNAによるノックダウン実験や抗KLK7阻害抗体などを用いて、CCF-STTG1培養上清中のAβ分解活性にKLK7が必要であることを明らかにした。またリコンビナントタンパクを用いて、KLK7タンパクにAβ分解能が存在することも見出した。引き続き免疫染色により、KLK7が脳内においては神経細胞やアストロサイトに発現していること、特にアストロサイトに強い発現が確認された。これらの結果から、脳内におけるAβ代謝システムの一端を担う分子メカニズムとして、アストロサイトから分泌されているKLK7が想定された。今後KLK7ノックアウトマウスを用いてその重要性についてさらに検討を行う他、アストロサイトのKLK7発現を上昇させる化合物をスクリーニングし、新規AD創薬につなげていくことを考えている。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Differentiation of CD11c+CX3CR1+ cells in the small intestine requires Notch signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishifune C, Maruyama S, Sasaki Y, Yagita H, Hozumi K, Tomita T, Kishihara K, Yasutomo K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 16 ページ: 5986-5991
  • DOI: 10.1073/pnas.1401671111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased CALM expression reduces Aβ42 production ratio through clathrin-mediated endocytosis of Y-secretase. (2014)
  • 著者名/発表者名: 金津 邦彦
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 3386-3386
  • DOI: 10.1038/ncomms4386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Binding of longer Aβ to transmembrane domain 1 of presenilin 1 impacts on Aβ42 generation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohki Y, Shimada N, Osawa S, Higo T, Yokoshima S, Fukuyama T, Tomita T, Iwatsubo T.
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 9:7 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.1186/1750-1326-9-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuated aggregation and neurotoxicity of amyloid-beta peptide by catalytic photo-oxidation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi A, Sasaki D, Shiohara A, Iwatsubo T, Tomita T, Sohma Y, Kanai M
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed Engl 巻: 53 号: 5 ページ: 1382-1385
  • DOI: 10.1002/anie.201308001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biophysical analysis of reciprocal allosteric interactions between gamma-secretase inhibitor and initial substrate binding sites give insight into human presenilin-1 complex function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Hsueh-Jeng Lu S, Tsai CJ, Bohm C, Qamar S, Dodd RB, McDonald B, Meadows W, Jeoh A, McLeod A, Chen F, Arimon M, Berezovska O, Hyman BT, Tomita T, Iwatsubo T, Schmitt-Ulms, S, Fraser P, St. George-Hyslop P
  • 雑誌名: Structure 巻: 22 号: 1 ページ: 125-135
  • DOI: 10.1016/j.str.2013.09.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Experimental detection of proteolytic activity in a signal peptide peptidase of Arabidopsis thaliana. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshi, M. et al.
  • 雑誌名: BMC Biochem. 巻: 14 号: 1 ページ: 16-16
  • DOI: 10.1186/1471-2091-14-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] FTY720/Fingolimod, a sphingosine analogue, reduces amyloid-beta production in neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takasugi N, Sasaki T, Ebinuma I, Osawa S, Isshiki H, Takeo K, Tomita T*, Iwatsubo T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of helical conformation and side-chain structure on gamma-secretase inhibition by beta-peptide foldamers: Insight into substrate recognition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Umezawa N, Osawa S, Shimada N, Higo T, Yokoshima S, Fukuyama T, Iwatsubo T, Kato N, Tomita T*, Higuchi T
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 56 ページ: 1443-1454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein trafficking and maturation regulates intramembrane proteolysis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morohashi Y, Tomita T
  • 雑誌名: BBA-Biomembranes 巻: 1828 号: 12 ページ: 2855-2861
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2013.06.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural biology of presenilins and signal peptide peptidases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 14673-14680
• [雑誌論文] Inhibition of g-secretase activity by a monoclonal antibody against the extracellular hydrophilic loop of presenilin 1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Shizuka Takagi-Niidome
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 52 号: 1 ページ: 61-69
  • DOI: 10.1021/bi301252r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Helical Conformation and Side Chain Structure on gamma-Secretase Inhibition by beta-Peptide Foldamers: Insight into Substrate Recognition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] FTY720/Fingolimod, a sphingosine analogue, reduces amyloid-beta production in neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takasugi N
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural biology of presenilins and signal peptide peptidases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of〓-secretase cofactors to the formation of catalytic pore of presenilin 1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeo K, Watanabe N, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287(31) 号: 31 ページ: 25834-25843
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.336347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activity-dependent proteolytic cleavage of neuroligin-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Hayashi Y, Nakahara S, Kumazaki H, Prox J, Horiuchi K, Zeng M, Tanimura S, Nishiyama Y, Osawa S, Sehara-Fujisawa A, Saftig P, Yokoshima S, Fukuyama T, Matsuki N, Koyama R, Tomita T, Iwatsubo T.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 76(2) 号: 2 ページ: 410-422
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.10.003
  • 査読あり
• [学会発表] 自閉症関連分子Neuroliginのプロテアーゼによる代謝と機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 名尾洋亮、塩原梓、湯本貴文、富田泰輔、岩坪威
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本県、熊本市
• [学会発表] 細胞内小胞輸送を介したAβ産生制御機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小島良太、宮川統爾、諸橋雄一、辻省次、富田泰輔、岩坪威
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本県、熊本市
• [学会発表] グリア系培養細胞上清中に含まれるセリンプロテアーゼ様Aβ分解活性の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 建部卓也、木棚究、秋下雅弘、大内尉義、富田泰輔、岩坪威
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本県、熊本市
• [学会発表] スフィンゴ脂質類似化合物FTY720及びKRP203によるアミロイドβ産生制御機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高杉展正
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] Hydrophilic loop 1 and the C terminus of presenilin 1 are involved in the initial substrate binding of the gamma-secretase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 学会等名: AD/PD 2013
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2013-03-06
• [学会発表] Molecular mechanism of phenylimidazole-type gamma-secretase modulators. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeo K
  • 学会等名: AD/PD 2013
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2013-03-06
• [学会発表] セクレターゼ活性の制御によるアルツハイマー病治療薬開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第29回高峰カンファレンス
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-01
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of phenylimidazole-type gamma-secretase modulators. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita, Koji Takeo, Shun Tanimura, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: CSH - ASIA Meeting, MEMBRANE PROTEIN STRUCTURE & FUNCTION
  • 発表場所: Suzhou, China
• [学会発表] Identification of the structural change of Presenilin 1 associated with altered Abeta42 production. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aya Tominaga, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: CSH - ASIA Meeting, MEMBRANE PROTEIN STRUCTURE & FUNCTION
  • 発表場所: Suzhou, China
• [学会発表] Pathophysiological role of proteolytic cleavage of Neuroligins. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita, Kunimichi Suzuki, Azusa Shiohara, Satoko Osawa, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: AAIC2013
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] FTY720/Fingolimod, a sphingosine analogue, reduces amyloid-beta production in neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nobumasa Takasugi, Tomoki Sasaki, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: AAIC2013
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] CALM impacts on Abeta42 production ratio through modulation of clathrin-mediated endocytosis of gamma-secretase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kunihiko Kanatsu, Yuichi Morohashi, Toshio Watanabe, Taisuke Tomita, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Molecular mechanism of phenylimidazole-type gamma-secretase modulators. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita, Koji Takeo, Shun Tanimura, Satoshi Yokoshima, Tohru Fukuyama, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] アルツハイマー病：遺伝学的・環境的リスク因子に関する実験的検証の現況 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩坪威、橋本唯史、若林朋子、富田泰輔、諸橋雄一
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京都、千代田区
• [学会発表] グリア系培養細胞上清中に含まれるセリンプロテアーゼ様Aβ分解活性の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木棚究、秋下雅弘、大内尉義、富田泰輔、岩坪威
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 長野県、松本市
• [学会発表] Development of preemptive medicine for Alzheimer disease based on molecular basis of Abeta production and synaptic toxicity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita
  • 学会等名: Symposium “Memory Traces and Tags”
  • 発表場所: Queretaro, Mexico
  • 招待講演
• [学会発表] For the study of human cerebral neurodegeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都府、京都市
  • 招待講演
• [学会発表] Biology of gamma-secretase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都府、京都市
  • 招待講演
• [学会発表] Modulation of BACE1 activitiy by membrane environment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita
  • 学会等名: Kloster Seeon Meeting on BACE Proteases in Health and Disease
  • 発表場所: Bavaria, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanistic insight of the gamma-secretase-mediated intramembrane cleavage. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita
  • 学会等名: 8th General Meeting of the International Proteolysis Society.
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 招待講演
• [学会発表] PICALMがアルツハイマー病の病態形成に寄与する分子機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金津邦彦
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] 低分子量Gタンパク質Rab2A、Rab30によるAβ産生・分泌調節機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福島正哉
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] γセクレターゼ抑制薬 (2012)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2012-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] BIN1 negatively modulates Abeta production from cultured cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T
  • 学会等名: Neuroscience 2012
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-10-13
• [学会発表] Development of pre-emptive medicine for Alzheimer disease based on molecular basis of Abeta production. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 学会等名: The 17th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience.
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2012-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症への先制医療：アミロイド蓄積をいつ、どのように防ぐか (2012)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第34回日本生物学的精神医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-09-29
  • 招待講演
• [学会発表] PICALM regulates Abeta42 production by modulation of gamma-secretase trafficking. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomita T
  • 学会等名: AAIC 2012
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] γセクレターゼ活性制御機構の理解に基づいたアルツハイマー病治療薬開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-20
  • 招待講演
• [学会発表] シナプス接着分子Neuroliginの神経活動依存性プロセシング
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 平成25年度生理学研究所研究会「シナプス恒常性維持の分子基盤とその破綻」
  • 発表場所: 愛知県、岡崎市
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病の分子病態解明：先制医療の開発に向けて
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 東京大学生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京都、文京区
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病先制医療の開発に向けて：現状と展望
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 星薬科大学認定薬剤師研究 薬剤師生涯学習・講演会シリーズ
  • 発表場所: 東京都、品川区
  • 招待講演
• [学会発表] Structure and function relationship of intramembrane-cleaving gamma-secretase.
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: 神奈川県、横浜市
  • 招待講演
• [学会発表] 先制医療を目指したアルツハイマー病治療薬開発に向けて
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第46回日本薬剤師会学術大会
  • 発表場所: 大阪府、大阪市
  • 招待講演
• [学会発表] 先制医療の開発に向けたアルツハイマー病の分子病態解明
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京都、板橋区
  • 招待講演
• [学会発表] Physiological and pathological roles of proteolytic processing of autism-related neuroligin proteins.
  • 著者名/発表者名: Taisuke Tomita
  • 学会等名: New Frontier of Molecular Neuropathology 2014
  • 発表場所: 東京都、文京区
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝学的アルツハイマー病リスク因子がもたらす分子病態の解明
  • 著者名/発表者名: 富田泰輔
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本県、熊本市
  • 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/tomita/
• [備考] 東京大学プレスリリース
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/public/public01_260228_j.html
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~neuropsc/