ミクログリアの毒性転換の制御による神経変性疾患の新規治療法開発

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111520
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 竹内 英之 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (30362213)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: ミクログリア / 神経変性疾患 / 毒性転換 / 脳神経疾患 / ニューロン

研究概要

近年、神経変性疾患において、ニューロンのみの機序による自滅的な細胞死（自律性ニューロン死）の他に、ニューロンの周囲環境であるグリア細胞、とくにミクログリアが異常に活性化することでニューロン死をきたす（非自律性ニューロン死）機序が病態進展に大きく関与していることが明らかとなった。本来は神経保護的な役割を果たしている生理的なミクログリアが、変性ニューロンなどからの放出因子に対する応答反応として、神経保護的な役割から神経傷害的な役割へと「毒性転換」を来すことが、神経変性疾患の病態の進展因子である証拠が蓄積している。さらに、最近の知見として、多くの神経変性疾患において、原因となる変異タンパクや異常シグナルのプリオン様の細胞間伝播による病状進展も報告されており、病変細胞から分泌される変異タンパクやmiRNAを含有するエクソソームによる細胞間連絡を介する伝播形式が、その機序の一つとして示唆されている。
そこで、本研究では、ミクログリアの毒性転換の詳細なメカニズムを明らかにし、神経変性疾患の病態機序の解明や新たな診断・治療戦略の展開への基盤を確立することを目的として、検討を行った。マウス初代培養ニューロンおよびミクログリアを用いた、cDNAおよびmiRNAマイクロアレイ法およびサイトカイン/ケモカイン蛍光ビーズアレイ法による網羅的解析とニューロン・ミクログリア共培養系での確認実験を通じて、変性ニューロン由来のミクログリア毒性転換制御因子の候補因子としてIL-34, CX3CL1, FGF-2等の因子を、また、ミクログリア自体のミクログリア毒性転換制御の候補因子として、数種類のmiRNAおよびサイトカインを絞り込むことに成功した。
今後、得られた候補因子による神経外環境の制御・正常化を利用した神経変性疾患モデル動物に対する治療効果を検証していく予定である。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] FGF-2 released from degenerating neurons exerts microglial-induced neuroprotection via FGFR3-ERK signaling pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mariko Noda, Kento Takii, Bijay Parajuli, Jun Kawanokuchi, Yoshifumi Sonobe, Hideyuki Takeuchi, Tetsuya Mizuno, Akio Suzumura
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 76-76
  • DOI: 10.1186/1742-2094-11-76
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evidence for Aberrant Astrocyte Hemichannel Activity in Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (JNCL). (2014)
  • 著者名/発表者名: Maria Burkovetskaya, Nikolay Karpuk, Juan Xiong, Megan Bosch, Michael D Boska, Hideyuki Takeuchi, Akio Suzumura, Tammy Kielian
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9(4) 号: 4 ページ: e95023-e95023
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0095023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine and multiple sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Takeuchi
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 171(4) 号: 4 ページ: 931-935
  • DOI: 10.1111/bph.12499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtuin 1 attenuates oxidative stress via upregulation of superoxide dismutase 2 and catalase in astrocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Yi Cheng, Hideyuki Takeuchi, Yoshifumi Sonobe, Shijie Jin, Yue Wang, Hiroshi Horiuchi, Bijay Parajuli, Jun Kawanokuchi, Tetsuya Mizuno, Akio Suzumura
  • 雑誌名: Journal of neuroimmunology 巻: 269(1-2) 号: 1-2 ページ: 38-43
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2014.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fingolimod phosphate promotes the neuroprotective effects of microglia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiromi Noda, Hideyuki Takeuchi, Tetsuya Mizuno, Akio Suzumura
  • 雑誌名: Journal of neuroimmunology 巻: 256(1-2) 号: 1-2 ページ: 13-18
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.12.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ablation of Keratan Sulfate Accelerates Early Phase Pathogenesis of ALS. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Hirano, Tomohiro Ohgomori, Kazuyoshi Kobayashi, Fumiaki Tanaka, Tomohiro Matsumoto, Takamitsu Natori, Yukihiro Matsuyama, Kenji Uchimura, Kazuma Sakamoto, Hideyuki Takeuchi, Akihiro Hirakawa, Akio Suzumura, Gen Sobue, Naoki Ishiguro, Shiro Imagama, Kenji Kadomatsu
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(6) 号: 6 ページ: e66969-e66969
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066969
  • NAID: 120005946841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minocycline selectively inhibits M1 polarization of microglia (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuyoshi Kobayashi
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 4 号: 3 ページ: e525-e525
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligomeric amyloid β induces IL-1β processing via production of ROS: implication in Alzheimer's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: B Parajuli, Y Sonobe, H Horiuchi, H Takeuchi, T Mizuno, A Suzumura
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 4 号: 12 ページ: e975-e975
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fingolimod Phosphate Attenuates Oligomeric Amyloid β-Induced Neurotoxicity via Increased Brain-Derived Neurotrophic Factor Expression in Neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Doi, Hideyuki Takeuchi, Hiroshi Horiuchi, Taketo Hanyu, Jun Kawanokuchi, Shijie Jin, Bijay Parajuli, Yoshifumi Sonobe, Tetsuya Mizuno, Akio Suzumura
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(4) 号: 4 ページ: e61988-e61988
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0061988
  • 査読あり
• [雑誌論文] GM-CSF increases LPS-induced production of proinflammatory mediators via upregulation of TLR4 and CD14 in murine microglia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bijay Parajuli, Yoshifumi Sonobe, Jun Kawanokuchi, Yukiko Doi, Mariko Noda, Hideyuki Takeuchi, Tetsuya Mizuno, Akio Suzumura
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 268-268
  • DOI: 10.1186/1742-2094-9-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β induced by interleukin-34-stimulated microglia regulates microglial proliferation and attenuates oligomeric amyloid β neurotoxicity (2012)
  • 著者名/発表者名: Ma D, Doi Y, Jin S, Li E, Sonobe Y, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 529(1) 号: 1 ページ: 86-91
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.08.071
  • 査読あり
• [雑誌論文] The neuroprotective effects of milk fat globule-EGF factor 8 against oligomeric amyloid β toxicity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Li E, Noda M, Doi Y, Parajuli B, Kawanokuchi J, Sonobe Y, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A.
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 9 号: 1 ページ: 148-148
  • DOI: 10.1186/1742-2094-9-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Midkine inhibits inducible regulatory T cell differentiation by suppressing the development of tolerogenic dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: SONOBE Yoshifumi
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 188(6) 号: 6 ページ: 2602-2611
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunoglobulin G_1 immune complex upregulates interferon-γ induced nitrie oxide production via ERK1/2 activation in murine microglia (2011)
  • 著者名/発表者名: PARAJULI Bijay
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 244(1-2) 号: 1-2 ページ: 57-62
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.01.004
  • 査読あり
• [学会発表] FTY720 has the effects of anti-neuroinflammation and neuroprotection on microglia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noda H (Takeuchi H)
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] FTY720 has the effects of anti-neuroinflammation and neuroprotection on microglia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noda H (Takeuchi H)
  • 学会等名: 11th International Congress of Neuroimmunology
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2012-11-04
• [学会発表] FTY720 はミクログリアの炎症作用を抑え神経保護作用を上昇させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 野田裕美（竹内英之）
  • 学会等名: 第24回神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] GM-CSF increases proinflammatory cytokineproduction via upregulation of TLR4 and CD14 in microglia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Parajuli B （竹内英之）
  • 学会等名: 第24回神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Roles of glial calls in neuroinflammation and neurodegeneration.
  • 著者名/発表者名: TAKEUCHI Hideyuki
  • 学会等名: 12th MS Workshop
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] フィンゴリモドの神経保護作用
  • 著者名/発表者名: 竹内英之
  • 学会等名: 第18回グリア研究会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] FTY720はBDNFの発現上昇を介してアミロイドβによる神経細胞死を抑制する
  • 著者名/発表者名: 竹内英之, 土井由紀子, 薗部佳史, 水野哲也, 錫村明生
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 脳移行性CpGのアルツハイマー病モデルマウスの認知機能障害に対する有用性の検討
  • 著者名/発表者名: 水野哲也, 土井由紀子, 竹内英之, 錫村明生
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Fingolimod protects axonal damage in experimental autoimmune encephalomyelitis
  • 著者名/発表者名: JIN Shijie, TAKEUCHI Hideyuki, MIZUNO Tetsuya, SUZUMURA Akio
  • 学会等名: PACTRIMS2013, Annual Meeting of Pan-Asian Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Fingolimodの神経保護作用
  • 著者名/発表者名: 竹内英之, 金 世杰, 土井由紀子, 堀内 浩, 川ノ口潤, 水野哲也, 錫村明生
  • 学会等名: 第25回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 下関
• [学会発表] 可溶性Aβオリゴマーによるミクログリアの神経傷害作用
  • 著者名/発表者名: PARAJULI Bijay, 水野哲也, 竹内英之, 錫村明生
  • 学会等名: 第25回日本神経免疫学会学術集会
  • 発表場所: 下関
• [図書] Midkine: From Embryogenesis to Pathogenesis and Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H
  • 総ページ数: 335
  • 出版者: Springer
• [産業財産権] 特願2013-243130 (2013)
  • 発明者名: 竹内英之、錫村明生
  • 権利者名: 竹内英之、錫村明生
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-11-25