グリア細胞内のカルシウム調節破綻を介した神経変性過程の解明

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111524
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 木下 彩栄 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80321610)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アストロサイト / 炎症性サイトカイン / IGF-BP / βアミロイド / 神経原線維変化 / タウ / カルシウム / グリア細胞 / アミロイド

研究概要

申請者らはアルツハイマー病(AD)の病態として、グリア細胞を含めた脳内環境の重要性に着目し、アストロサイト内におけるカルシウム調節の破綻がアミロイド病理と神経変性、シナプス脱落の間を仲介する変化であると考えた。これまでの研究で、アミロイド処置によるアストロサイト内のカルシニューリンーNFATシグナルの活性化を検出し、アミロイドによる細胞内カルシウムレベルの上昇が証明した。引き続き、アストロサイトからの種々の炎症性サイトカイン放出の亢進を認めた。
さらに、申請者らは特に顕著な変化として炎症性サイトカインIGF-BP、及びWisp1のアストロサイトからの放出を見出し、現在解析中である。非常に興味深いことに、IGF-BPは対照脳と比較して顕著にアルツハイマー病の脳で蛋白レベルおよびmRNAレベルで発現が亢進しており、アミロイド負荷によるアストロサイトを介した炎症性メディエーターの放出が示唆された。また、IGF-BPが放出されることにより、神経細胞内のタウのリン酸化が惹起された、これがどの程度、神経原線維変化の生成や神経細胞死に関与しているのかを検証中である。将来的にはアストロサイトから放出される炎症性サイトカインを制御することが創薬のターゲットとも成りうると期待される。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Continuation of exercise is necessary to inhibit high fat diet-inducde β-amyloid deposition and memory deficit in amyloid precursor protein transgenic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masato Maesako, Kengo Uemura, Ayana Iwata, Masakazu Kubota, Kiwamu Watanabe, Maiko Uemura, Yasuha Noda, Megumi Asada-Utsugi, Takeshi Kihara, Ryosuke Takahashi, Shun Shimohama and Ayae Kinoshita.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 8 号: 9 ページ: e72796-e72796
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072796
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Copper enhances APP dimerization and promotes Abeta production (2013)
  • 著者名/発表者名: Noda Y, Asada M, Kubota M, Maesako M, Watanabe K, Uemura M, Kihara T, Shimohama S, Takahashi R, Kinoshita A, Uemura K
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 547 ページ: 10-15
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2013.04.057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Videophone-based multimodal home telecare support system for patients with diabetes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Hosoda K, Eguchi K, Furuya A, Nishijima Y, Nakao K, Kinoshita A
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 4 ページ: 52-59
  • NAID: 10030925834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of GSK3β-mediated BACE1 expression reduces Alzheimer-associated phenotypes (2013)
  • 著者名/発表者名: 7. Ly PT, Wu Y, Zou H, Wang R, Zhou W, Kinoshita A, Zhang M, Yang Y, Cai F, Woodgett J, *Song W
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 123 号: 1 ページ: 224-235
  • DOI: 10.1172/jci64516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copper enhances APP dimerization and promotes Aβ production (2013)
  • 著者名/発表者名: Noda Yasuha
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Videophone-based multimodal home telecare support system for patients with diabetes (2013)
  • 著者名/発表者名: Kubota Masakazu
  • 雑誌名: Diabetes International 巻: 123 ページ: 224-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of GSK3β-mediated BACE1 expression reduces Alzheimer-associated phenotypes (2013)
  • 著者名/発表者名: Ly PT
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise Is More Effective than Diet Control in Preventing High Fat Diet-induced β-Amyloid Deposition and Memory Deficit in Amyloid Precursor Protein Transgenic Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maesako M
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 号: 27 ページ: 23024-23033
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.367011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Environmental enrichment ameliorated high fat diet-induced Aβdeposition and memory deficit in APP transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kubota M, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Hayashida N, Ihara M, Ito H, ShimohamaS, Kihara T, Kinoshita A
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 33 号: 5 ページ: 11-23
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.10.028
  • NAID: 120003988394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gain of function by phosphorylation in Presenilin 1-mediated regulation of insulin signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Ando K, Kubota M, Akiyama H, Takahashi R, Kihara T, Shimohama S, Kinoshita A.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 121 号: 6 ページ: 964-973
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07741.x
  • 査読あり
• [学会発表] Bone Morphogenic Protein Expression in Pericytes Is a Pathological Correlate of Vascular Cognitive Impairment (2014)
  • 著者名/発表者名: Maiko Uemura1; Masafumi Ihara2; Kazuyuki Nagatsuka2; Ayae Kinoshita3; Ryosuke Takahashi1
  • 学会等名: International Stroke Conference 2014
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] アルツハイマー病の発症メカニズムに基づく新しい予防戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木下彩栄
  • 学会等名: 日本薬理学会シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] Exercise is effective in preventing high fat diet-induced β-amyloid deposition and memory deficit but continuation is necessary in amyloid precursor protein transgenic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Masato Maesako, Masakazu Kubota, Kengo Uemura and Ayae Kinoshita
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease 2013 (AAIC)
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] 運動は継続しなければ高脂肪食によって引き起こされる記憶障害およびβ–アミロイドの蓄積を改善できない (2013)
  • 著者名/発表者名: Masato Maesako, Ayana Iwata, Masakazu Kubota, Kengo Uemura and Ayae Kinoshita
  • 学会等名: 第36回日本神経科学学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] アルツハイマー病におけるアストロサイトからのIGFBPの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邉究 植村健吾 浅田めぐみ 前迫真人 上田かりん 上村麻衣子 久保田正和 木原武士 秋山治彦 下濱俊 高橋良輔 木下彩榮
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] the relationship between IGFBP released from astrocytes and Alzheimer's disease（AD） (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邉究 植村健吾 浅田めぐみ 前迫真人 上田かりん 上村麻衣子 久保田正和 木原武士 秋山治彦 下濱俊 高橋良輔 木下彩榮
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease 2013 (AAIC)
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] 運動は食事改善により高脂肪食による認知機能の悪化を改善する (2012)
  • 著者名/発表者名: 前迫真人
  • 学会等名: 第１０回神経科学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-10
• [学会発表] アルツハイマー病におけるアストロサイトからのIGFBPの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 究
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] アストロサイトから放出されるIGFBPが関与するアルツハイマー病の病態生理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 究
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] 認知症医療の最新の潮流 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木下彩栄
  • 学会等名: 日本認知症予防学会 ランチョンセミナー
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2012-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病におけるカルシニューリンを介したアストロサイトの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡邉 究
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-05-24
• [図書] わかりやすい内科学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木下彩栄 ら
  • 総ページ数: 992
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 認知症ハンドブック (2013)
  • 著者名/発表者名: 木下彩栄 ら
  • 総ページ数: 907
  • 出版者: 医学書院
• [備考] 京都大学医学研究科人間健康科学系専攻 木下研究室HP
  • URL: http://kinoshita-lab.hs.med.kyoto-u.ac.jp/