変性疾患における神経細胞、ミクログリアの相互作用、インフラマゾームを中心に

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111531
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 望月 秀樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90230044)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: インフラマゾーム / ミクログリア / JAK2阻害剤 / ミトコンドリア / 自然免疫 / インフラマソーム / 神経炎症 / 神経変性疾患 / パーキンソン病 / αシヌクレイン

研究概要

我々は、以前よりCD40L、Sema4D及びSema7AがMミクログリアの活性化に重要であることを明らかにしてきたが、今年度、我々はCD40ligandと同じTNFスーパーファミリーに属するB cell activating factor (BAFF)のALSモデルマウスにおける作用を検討した。最初にBAFF受容体（BAFF-R）がALSモデルマウスの脊髄運動神経に特異的に発現することを見出した。さらにBAFF-R欠損マウス(BAFFR-/-)とALSモデルマウスを交配させてBAFFシグナルを欠損させる事により、ALSにおける神経変性が著明に加速するという知見を得た。ミクログリアやアストロサイトの活性化はBAFFR-/-ALSモデルマウスとBAFFR+/+ ALSモデルマウスで同様であった。したがってBAFFシグナルは神経細胞に直接保護的に作用することが明らかとなった.
またALSモデルマウス脊髄で進行期にGM-CSFが著増していることを新規に見出した。GM-CSFは炎症性のＭ１ミクログリアを強く誘導するため、炎症機転の促進を介して病態に関与することが推定された。そのため、経口JAK2阻害剤をALSモデルマウスに投与し、GM-CSFの下流で活性化されるJAK2シグナルの阻害を試みた。JAK2阻害剤は脊髄におけるIFN-gやiNOSの発現を減少させたが、生存期間の延長には至らなかった。NOX2，IL-1 betaなどの自然免疫活性化で誘導される炎症関連分子がJAK2阻害剤により阻害できていないことやM2ミクログリアの活性化抑制が起きていることから、神経変性を改善するにはM2ミクログリアの活性化やJAK2経路以外の自然免疫機構の抑制が重要であることが推定された（現在論文投稿中）。なかでもミトコンドリア障害が自然免疫活性化の原因となっている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The promises of stem cells: stem cell therapy for movement disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki H, Choong CJ, Yasuda T.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 20 Suppl 1 ページ: 43-9
• [雑誌論文] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Koda T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 28;32(48)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xanthine oxidase mediates axonal and myelin loss in a murine model of multiple sclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Honorat JA, Kinoshita M, Okuno T, Takata K, Koda T, Tada S, Shirakura T, Fujimura H, Mochizuki H, Sakoda S, Nakatsuji Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(7)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostacyclin promotes oligodendrocyte precursor recruitment and remyelination after spinal cord demyelination. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C, Muramatsu R, Fujimura H, Mochizuki H, Yamashita T.
  • 雑誌名: Cell Death Dis 巻: 12;4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lewy body pathology in a patient with a homozygous parkin deletion. Lewy body pathology in a patient with a homozygous parkin deletion (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa S., 他12名, *Mochizuki H.
  • 雑誌名: Movement Disorder 巻: 28(3) ページ: 388-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of α-synuclein triggered by presynaptic dysfunction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakata Y., 他11名, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 32(48) ページ: 17186-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenesis induced by CNS inflammation promotes neuronal remodeling through vessel-derived prostacyclin. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu R., Takahashi C., Miyake S., Fujimura H., Mochizuki H., Yamashita T.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18(11) ページ: 1658-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of Sema4A implicates Th cell skewing and the efficacy of interferon-beta therapy in multiple sclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuji Y., Okuno T., 17名, Mochizuki H., Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 188(10) ページ: 4858-4865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sonographic guidance provides a low-risk approach to the longus colli muscle. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto H., Mezaki T., Yokoe M., Mochizuki H.
  • 雑誌名: Movement Disorder 巻: 27(7) ページ: 928-9
  • 査読あり
• [学会発表] The effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) over primary foot motor area in Parkinson's disease (PD) (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoe M Maruo T Saitoh Y Mochizuki H
  • 学会等名: SENT 15th Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC USA
  • 年月日: 2013-03-11
• [学会発表] The Promises of Stem Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideki Mochizuki
  • 学会等名: World Congress on Parkinson’s Disease and Related disorders
  • 発表場所: Geneva Switzerland
  • 招待講演
• [学会発表] T LYMPHOCYTES CONTROL MICROGLIAL ACTIVATION THROUGH CD40 IN NEURODEGENERATIVE DISEASES (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatsusada Okuno, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: World Congress on Parkinson’s Disease and Related disorders
  • 発表場所: Geneva Switzerland
• [学会発表] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: ada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H.
  • 学会等名: XXI WORLD CONGRESS OF NEUROLOGY
  • 発表場所: Vienna, Austria
• [学会発表] パーキンソン病の炎症機転におけるCD40 の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥野龍禎 中辻裕司 望月秀樹
  • 学会等名: 第6回パーキンソン病運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-10
• [学会発表] Cell cycle regulation promotes survival of dopaminergic neurons in experimental Parkinson disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Toru Yasuda, Kazuaki Yoshikawa, Serge Przedborski, Yoshikuni Mizuno, Hideki Mochizuki
  • 学会等名: The Movement Disorder Society’s 16th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 2012-06-17
• [学会発表] Recent progress in multiple system atrophy
  • 著者名/発表者名: 望月秀樹
  • 学会等名: 日本神経学会学術集会
  • 発表場所: 東京フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Neuroinflammation in Parkinson’s Disease
  • 著者名/発表者名: 望月秀樹
  • 学会等名: 日本神経免疫学会
  • 発表場所: 下関 山口
  • 招待講演
• [図書] ＢＩＯ Ｃｌｉｎｉｃａ 慢性炎症と疾患 神経系における慢性炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥野龍禎 島上洋 望月秀樹
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 北隆館