ミトコンドリア機能と破綻による神経疾患

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24111545
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: ミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ / Mitofusin2 / 小胞体 / カルシウム

研究概要

ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLの生体内における役割を明らかにするためにMITOL欠損マウスを作製し機能解析を進めている。現在、神経組織特異的にMITOL欠損マウスの解析が進みつつあり、顕著な神経細胞死および認知症に類似した行動異常が認められており、神経変性疾患との関連性が示唆されている。現在、アルツハイマーモデルマウスとの交配を進めている。
また、ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLの基質としてミトコンドリア融合因子であるMitofusin2を同定した。MITOLはMitofusin2をユビキチン化することによりMitofusin2を活性化することを明らかにした。さらに活性化したMitofusin2は小胞体とミトコンドリアの接着を促進することを示した。この研究成果はMitofusin2の遺伝子変異により発症する遺伝性ニューロパチーの病態解明につながることが期待出来る。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL/MARCH5 in mitochondrial dynamics and diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, S., Tokuyama, T., Yonashiro, R., Inatome, R., and Yanagi S.
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 155 号: 5 ページ: 273-279
  • DOI: 10.1093/jb/mvu016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant ataxin-3 with an abnormally expanded polyglutamine chain disrupts dendritic development and metabotropic glutamate receptor signaling in mouse cerebellar purkinje cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno A, Shuvaev AN, Miyake N, Miyake K, Iizuka A, Matsuura S, Huda F, Nakamura K, Yanagi S, Shimada T, Hirai H.
  • 雑誌名: Cerebellum 巻: 13 号: 1 ページ: 29-41
  • DOI: 10.1007/s12311-013-0516-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] MITOLによるミトコンドリアダイナミクス制御と破綻による疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長島 駿、柳 茂
  • 雑誌名: 生化学 巻: 86 ページ: 63-67
  • NAID: 40020011079
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous measurement of cytosolic and mitochondrial Ca(2+) during ischemia in mice whole-brain slice preparation and its application to drug evaluation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, T., Hasegawa, E., Yanagi, S., Kudo, Y., Hamada, R., Matsumura, N., Tomino, M., Muromachi, Y., Hatakeyama, K., and Uchino, H.
  • 雑誌名: Acta Neurochir. Suppl. 巻: 118 ページ: 65-70
  • DOI: 10.1007/978-3-7091-1434-6_11
  • ISBN: 9783709114339, 9783709114346
  • 査読あり
• [雑誌論文] MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria contacts via Mitofusin2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, A., Nagashima, S., Tokuyama, T., Amo, T., Matsuki, Y., Ishido, S., Kudo, Y., McBride, H.M., Fukuda, T., Matsushita, T., Inatome, R., and C Yanagi, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 51 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.04.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mitochondrial ubiquitin ligase MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria interaction via mitofusin2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, A.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: in press
  • 査読あり
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLの機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 歩
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
  • 招待講演
• [学会発表] MITOL欠損が及ぼす細胞内への影響の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田有里
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] CAMDI遺伝子ノックアウトマウスにおける大脳皮質の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎紘子
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] A critical role of CRAG in neuronal cell survival and possible use of CRAG as a gene therapy for neurodegenerative diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yanagi, S.
  • 学会等名: The 11th biennial meeting of Asian Pacific Society for Neurochemistry (APSN), the 55th Meeting of Japanese Society for Neurochemistry (JSN)
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 2012-10-02
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによるミトコンドリア機能調節と神経疾患 A role of mitochondrial ubiquitin ligas MITOL in mitochondrial function and neurological disorder (2012)
  • 著者名/発表者名: 柳 茂
  • 学会等名: Neuro2012 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-02
  • 招待講演
• [学会発表] Generation and Analysis of MITOL Conditional Knockout Mice
  • 著者名/発表者名: Tokuyama, T., Nagashima, S., Matsushita, N., Takeda, K., Inatome, R., and Yanagi, S.
  • 学会等名: The International Symposium on Mitochondria 2013
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Role of MITOL in mitochondrial dynamics
  • 著者名/発表者名: Shun Nagashima, Ayumu Sugiura, Shigeru Yanagi
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] TAX1BP1 plays a role in immunoglobulin gene diversification through regulation of somatic hyper mutation
  • 著者名/発表者名: 松下暢子, 鈴木みどり, 柳 茂
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ミトコンドリア新機能と疾患
  • 著者名/発表者名: 武田 啓佑、長島 駿、柳 茂
  • 学会等名: 東京医科大学第172回医学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] TAX1BP1は体細胞高頻度突然変異を制御することによって抗体遺伝子多様化機構に機能する
  • 著者名/発表者名: 松下暢子, 鈴木みどり, 伊波英克, 柳 茂
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] TAX1BP1 regulates IgM expression at the cell surface through NF-κB pathway
  • 著者名/発表者名: 鈴木みどり, 松下暢子,伊波英克、柳 茂
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Role of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL in mitochondrial dynamics and diseases
  • 著者名/発表者名: 長島 駿, 杉浦 歩, 徳山剛士, 武田啓佑, 稲留涼子, 柳 茂
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜