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シナプス活動を介した神経原線維変化形成機構

公募研究

研究領域脳内環境:恒常性維持機構とその破綻
研究課題/領域番号 24111562
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関独立行政法人国立長寿医療研究センター

研究代表者

高島 明彦  独立行政法人国立長寿医療研究センター, 分子基盤研究部, 部長 (00154774)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
23,400千円 (直接経費: 18,000千円、間接経費: 5,400千円)
2013年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2012年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
キーワードタウ / シナプス / LTD / NMDA / GSK-3β / 過剰リン酸化 / AMPA / アルツハイマー病
研究概要

タウ遺伝子欠失マウスの行動観察からタウが老齢期の認知機能に必要な因子であることを見いだした。さらにMn-MRI観察から若齢期では場所記憶に関して前頭前野、海馬の神経活動が関与し、老齢期になると海馬の神経活動に依存するようになることを見いだした。タウ遺伝子欠失マウスでは老齢期においても前頭前野、海馬の神経活動が観察され、野性型と較べ海馬神経活動の低下が老齢期の認知機能低下に関与すると考えられた。
海馬シナプス可塑性の電気生理学的検討の結果、タウ遺伝子欠失マウスではLTPは野生型マウスと変わりがなかったが、LTD誘導が引き起こされなかった。野生型マウスから得た海馬スライスからタウShRNAによってタウをノックダウンしてもLTD消失が観察され、タウはLTD誘導に必須の蛋白の一つであることが示された。生化学的分画法、電子顕微鏡観察でタウがシナプス領域に存在することが観察され、LTD誘導ではタウの過剰リン酸化を示した。この過剰リン酸化はNMDA受容体インヒビター、GSK-3インヒビターによって抑制されることから、NMDA依存性LTD誘導においてシナプス領域に存在するGSK-3が活性化されタウを過剰にリン酸化すると考えられた。これらの結果から、老齢期における過剰なNMDA依存性LTD誘導が神経変性の要因となることが示唆された(Kimura T, et al. Microtubule-associated protein tau is essential for long-term depression in the hippocampus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 Dec 2;369(1633):20130144)。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて 2014 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 9件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (22件) (うち招待講演 22件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] Neurofibrillary tangle formation by introducing wild-type human tau into APP transgenic mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Umeda T, Maekawa S, Kimura T, Takashima A, Tomiyama T, Mori H.
    • 雑誌名

      Acta Neuropathol.

      巻: 127(5) 号: 5 ページ: 685-98

    • DOI

      10.1007/s00401-014-1259-1

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biochemical Distribution of Tau Protein in Synaptosomal Fraction of Transgenic Mice Expressing Human P301L Tau2014

    • 著者名/発表者名
      Sahara N, Murayama M, Higuchi M, Suhara T, Takashima A.
    • 雑誌名

      Frontiers in Neurology

      巻: 5 ページ: 26-26

    • DOI

      10.3389/fneur.2014.00026

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neurodegenerative disorder FTDP-17-related tau intron 10 +16C → T mutation increases tau exon 10 splicing and causes tauopathy in transgenic mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Umeda T, Yamashita T, Kimura T, Ohnishi K, Takuma H, Ozeki T, Takashima A, Tomiyama T, Mori H.
    • 雑誌名

      Am J Pathol.

      巻: 183(1) 号: 1 ページ: 211-25

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2013.03.015

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Imaging of tau pathology in a tauopathy mouse model and in Alzheimer patients compared to normal controls2013

    • 著者名/発表者名
      Maruyama M, Shimada H, Suhara T, Shinotoh H, Ji B, Maeda J, Zhang MR, Trojanowski JQ, Lee VM, Ono M, Masamoto K, Takano H, Sahara N, Iwata N, Okamura N, Furumoto S, Kudo Y, Chang Q, Saido TC, Takashima A, Lewis J, Jang MK, Aoki I, Ito H, Higuchi M.
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 79 号: 6 ページ: 1094-1108

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2013.07.037

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Acceleration of bone development and regeneration through the Wnt/β-catenin signaling pathway in mice heterozygously deficient for GSK-3β.2013

    • 著者名/発表者名
      Arioka M, Takahashi-Yanaga F, Sasaki M, Yoshihara T, Morimoto S, Takashima A, Mori Y, Sasaguri T.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 440(4) 号: 4 ページ: 677-82

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.09.126

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Microtubule-associated protein tau is essential for long-term depression in the hippocampus.2013

    • 著者名/発表者名
      Kimura T, Whitcomb DJ, Jo J, Regan P, Piers T, Heo S, Brown C, Hashikawa T, Murayama M, Seok H, Sotiropoulos I, Kim E, Collingridge GL, Takashima A, and Cho K.
    • 雑誌名

      Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.

      巻: 369(1633) 号: 1633 ページ: 20130144-20130144

    • DOI

      10.1098/rstb.2013.0144

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tauopathies and tau oligomers.2013

    • 著者名/発表者名
      Takashima A.
    • 雑誌名

      J Alzheimers Dis.

      巻: 37(3) 号: 3 ページ: 565-8

    • DOI

      10.3233/jad-130653

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] GSK-3β and memory formation2012

    • 著者名/発表者名
      Takashima A
    • 雑誌名

      Front Mol Neurosci

      巻: 5:47 ページ: 1-5

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phenolic Compounds Prevent Amyloid β-Protein Oligomerization and Synaptic Dysfunction by Site-specific Binding2012

    • 著者名/発表者名
      Ono k
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 287(18) ページ: 14631-43

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Granular tau oligomer: toxic tau aggregation2013

    • 著者名/発表者名
      Takashima A
    • 学会等名
      Cantoblanco Workshops on Biology : Is tau a prion-like protein? Implications for physiology and pathology,
    • 発表場所
      Madrid, SPAIN
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タウを標的とした認知症治療について2013

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      第3回アルツハイマー病診断・治療薬創出に向けた革新的探索系構築に関する研究会,
    • 発表場所
      愛知
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Tau,Microtubeles, in AD2012

    • 著者名/発表者名
      Takashima A
    • 学会等名
      Asian Aging2012: Korea-Japan Joint Conference on Aging, Metabolism and Neurobiology,
    • 発表場所
      the republic of Korea
    • 年月日
      2012-11-23
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Tau and GSK-3b are required for maintaining brain function at old age and NFT formation in AD2012

    • 著者名/発表者名
      Takashima A
    • 学会等名
      4th Brain Plasticity Symposium,
    • 発表場所
      Australia
    • 年月日
      2012-09-03
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Intermediate of Tau Fibril is Involved in Neuronal Loss2012

    • 著者名/発表者名
      Takashima A
    • 学会等名
      Alzheimaer’s Association International Conference ,
    • 発表場所
      Canada
    • 年月日
      2012-07-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Neurofivrillary Tangle Formation Process and Neurodegenerative system and Onset of dementia mechanism2012

    • 著者名/発表者名
      Takashima A
    • 学会等名
      Aging and Neurodegenerative Diseases,
    • 発表場所
      The Republic of Korea
    • 年月日
      2012-04-26
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タウオパチーからみたアルツハイマー病2012

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      第19回九州老年期認知症研究会,
    • 発表場所
      福岡
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 抗タウ薬の開発:現状と展望2012

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      アルツハイマー病の最先端研究シンポジュウムin熊本
    • 発表場所
      熊本
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タウ凝集阻害による認知症治療の可能性2012

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      第34回 日本生物学的精神医学会,
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Granular tau oligomer:Intermediate of tau fibril is involved in neuronal loss2012

    • 著者名/発表者名
      Takashima A
    • 学会等名
      11th Biennial Meeting of the Asian Pacific Society for Neurochemistry,
    • 発表場所
      Kobe
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タウとシナプス可塑性について2012

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      第31回日本認知症学会学術集会,
    • 発表場所
      つくば
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 抗タウ薬の開発:現状と展望2012

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      ゲノム創薬フォーラム第15回シンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タウ凝集阻害による認知症治療の可能性2012

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      日本神経治療学会総会,
    • 発表場所
      北九州
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タウ凝集を標的にしたアルツハイマー病治療薬開発について

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      精神疾患の薬物治療の最前線研究会
    • 発表場所
      福岡市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanism of aging brain and Alzheimer’s disease

    • 著者名/発表者名
      Takashima A.
    • 学会等名
      2nd Brain Diseases & Molecular Machines Conference
    • 発表場所
      東京都港区
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タウを標的とした認知症治療の現状と展望

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      第54回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      東京都千代田区
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Tau aggregation and neuronal degeneration

    • 著者名/発表者名
      Takashima A.
    • 学会等名
      第11回世界生物学的精神医学会国際会議
    • 発表場所
      京都市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Tau protein as key converter of normal brain aging to dementia

    • 著者名/発表者名
      Takashima A
    • 学会等名
      IBRO-sponsored International Symposium : Current Aspects in Pathophysiology of Alzheimer’s disease,
    • 発表場所
      Braga, PORTUGAL
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳の老化と認知症

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      学習院大学生命科学シンポジウム 生命の秘密を解く鍵をもとめて
    • 発表場所
      東京都豊島区
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 脳科学におけるアルツハイマー病研究

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      同志社大学セミナー
    • 発表場所
      京都府木津川市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タウからみたアルツハイマー病発症機構と創薬

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      広島大学セミナー
    • 発表場所
      広島市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] タウ凝集阻害剤の創出

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 学会等名
      中部橋渡し研究支援シンポジウム
    • 発表場所
      名古屋市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] Psychiatry Today No.312013

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 総ページ数
      28
    • 出版者
      Medical Front International Limited
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [図書] HUMAN SCIENCE Vol.24 No.22013

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 総ページ数
      36
    • 出版者
      公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [図書] 細胞工学Vol.312012

    • 著者名/発表者名
      高島明彦
    • 総ページ数
      108
    • 出版者
      学研メディカル秀潤社
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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