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上皮管腔形成における変異細胞と正常細胞の競合ー超初期発がんメカニズムの解明ー

公募研究

研究領域上皮管腔組織の形成・維持と破綻における極性シグナル制御の分子基盤の確立
研究課題/領域番号 24112501
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関北海道大学

研究代表者

加藤 洋人  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 客員研究員 (60446549)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2013年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2012年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
キーワード細胞競合 / 動物モデル作成 / 初期発がんメカニズム / がん
研究概要

がん発生の瞬間において、変異細胞とその周囲の正常組織との間で如何なる反応が起こるかについては、これまで明らかでなかった。本研究では、そのような初期発がんの様子をリアルタイムに観察しうる新規マウスモデルの樹立に成功し、当該マウスの観察を通して、初期発がん過程における重要な知見が得られた。成果を以下にまとめる(未公開データ)。(1)超初期発がん状態における「変異細胞と周囲正常細胞との相互作用(細胞競合現象として知られる。Curr Biol., Katoh et al, 2012)」をリアルタイムに観察しうる初めてのマウスモデルを樹立した。Vil-CreER;LSL-RasV12-IRES-eGFPに少量のタモキシフェンを投与することで、腸管クリプト内に1-2個程度のRasV12変異細胞をモザイク状に発生させることが可能となった。(2)このマウスと腸管クリプト培養法を併用し、腸管クリプト内に発生させたRasV12(eGFP(+))変異細胞の挙動を顕微鏡下にリアルタイム観察するプロトコールを樹立した。(3)当該ex vivoシステムを用いた観察によって、RasV12変異細胞の多くは、その発生後48時間以内にクリプト管腔側へと積極的に排除されていくことが明らかとなった。(4)マウスin vivoにおいても同様に、モザイク状に少数発生させたRasV12変異細胞の多くが時間経過とともに管腔側へと除去されていくことが明らかになった。(5)さまざまなシグナル阻害薬によって、細胞競合現象が有意に阻害されることが明らかになった。
つまり、哺乳動物生体内においても確かに「細胞競合現象」は存在し、発がんに対する生理的防御反応としての上皮細胞間インタラクションの存在が証明された。今後、初期発がんメカニズムの詳細な分子機構を解明し、さらに新規がん予防薬・がん治療薬の開発を志して研究を進展させたい。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2014 2013 2012

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Epithelial homeostasis: elimination by live cell extrusion.2012

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Katoh, Yasuyuki Fujita
    • 雑誌名

      Current Biology

      巻: 2012 Jun 5;22(11) 号: 11 ページ: R453-R455

    • DOI

      10.1016/j.cub.2012.04.036

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Epithelial Self-Defense against Colonic Tumorigenesis in Mice2014

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Katoh, Sho Kitamoto, Ayana Sasaki and Yasuyuki Fujita
    • 学会等名
      平成25年度「がん支援」公開シンポジウム
    • 発表場所
      一橋記念講堂(学術総合センター) (東京都千代田区)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Epithelial Self-Defense against Tumorigenesis of the Intestine in Mice2013

    • 著者名/発表者名
      Hiroto Katoh
    • 学会等名
      新学術領域研究 上皮管腔組織形成 第1回国際シンポジウム
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館 (北海道札幌市)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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