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複製ポリメラーゼδによる複製フォークの安定化機構の解明

公募研究

研究領域ゲノムを支える非コードDNA領域の機能
研究課題/領域番号 24114509
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関首都大学東京

研究代表者

廣田 耕志  首都大学東京, 理工学研究科, 教授 (00342840)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円)
2013年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2012年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
キーワードポリメラーゼδ / 複製ポリメラーゼ / 損傷乗越え / チェーンターミネーター / 複製ポリメラーゼδ / DNA複製 / DNA損傷 / 非コードDNA
研究概要

DNA複製では正確性の高い複製が必須である。ゲノム複製を行う複製ポリメラーゼδは以下の2点の特徴で正確な複製を行う。(1)ポリメラーゼδは正しく塩基の見分けを行い正確なヌクレオチドの挿入を行う。(2)ポリメラーゼδは間違って取り込んだ塩基を校正するためのエキソヌクレアーゼ活性を併せ持つ。ポリメラーゼδによる正確な複製反応は上記のようなデリケートな生化学反応である故に、損傷したDNA鎖を乗越えて複製することが出来ないと考えられている。一方、損傷したDNAを乗越えるための特殊なポリメラーゼ(TLSポリメラーゼ)が近年同定され、損傷を乗越える機構として、δが損傷部位で停止→TLSポリメラーゼが動員されて乗越えの実施といった、複製フォークの安定化機構がドグマとして信じられている。
本研究では、ポリメラーゼδの3番目のサブユニットp66がTLSポリメラーゼの一種、ポリメラーゼζとは独立に損傷乗越えを誘導すること。その損傷乗越えにおいて、p66はポリメラーゼδそのものによる損傷部位への塩基挿入を促進していること。δによる塩基挿入後の伸長反応には、プライマーゼポリメラーゼであるPrimPolが寄与している事を、遺伝学、生化学研究によって明らかにしている 。
一方、もう一つの複製ポリメラーゼのεについて、研究を行い、複製中に生じたある種の末端損傷をεの校正ヌクレアーゼ活性が除去すると言う結果を得ている。チェーンターミネーターと呼ばれる化学物質は複製中にヌクレオチドとして取り込まれると、それ以上3‘に伸長しなくなる、複製の毒となる。このような物質は、チェーンターミネーターをヌクレオチドと区別できないウィルスの複製を優位に阻害する事から、抗ウィルス薬品として用いられてきた。本研究では、たとえ複製ポリメラーゼが取り込んでも校正活性で除去するために、ヒト細胞内で毒性を発揮しない事を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2014 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 3件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] C-terminal region of activation-induced cytidine deaminase (AID) is required for efficient class switch recombination and gene conversion.2014

    • 著者名/発表者名
      Sabouri S, Kobayashi M, Begum NA, Xu J, Hirota K, Honjo T
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      巻: 111 号: 6 ページ: 2253-2258

    • DOI

      10.1073/pnas.1324057111

    • NAID

      120005395696

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Compensatory functions and interdependency of the DNA-binding domain of BRCA2 with the BRCA1-PALB2-BRCA2 complex.2014

    • 著者名/発表者名
      Al Abo M, Dejsuphong D, Hirota K, Yonetani Y, Yamazoe M, Kurumizaka H, Takeda S
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: 74 号: 3 ページ: 797-807

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-13-1443

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel genotoxicity assay of carbon nanotubes using functional macrophage receptor with collagenous structure (MARCO)-expressing chicken B lymphocytes.2014

    • 著者名/発表者名
      Mohiuddin, Keka IS, Evans TJ, Hirota K, Shimizu H, Kono K, Takeda S, Hirano S
    • 雑誌名

      Arch Toxicol.

      巻: 88 号: 1 ページ: 145-160

    • DOI

      10.1007/s00204-013-1084-7

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-specific endonucleases Xpf and Mus81 play overlapping but essential roles in DNA repair by homologous recombination.2013

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi K, Narita T, Pham 〓, Iij〓 J, Hirota K, Islam SK, Mohiuddin M, Okawa K, Bori T, Fukagama T, Essers J, Kanser R, Whithy NC, Sugasawa K, Taniguchi T, Kitagawa K. Takeda S.
    • 雑誌名

      Cancer Res.

      巻: (in press) 号: 14 ページ: 6917-6929

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-12-3154

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The proteasome factor Bag101 binds to Rad22 and suppresses homologous recombination.2013

    • 著者名/発表者名
      Saito Y, Takeda J, Okada M, Kobayashi J, Kato A, Hirota K, Taoka M, Matsumoto T, Komatsu K, Isobe T.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 3 号: 1 ページ: 2022-2022

    • DOI

      10.1038/srep02022

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Interference in DNA replieation can cause mitotic chromosomal breakage unassociated with double-strand breaks2013

    • 著者名/発表者名
      Fujita Mari, Sasanuma H, Kimiyo N. Yamamoto Harada H, Kurosawa A, Adachi N, Omura M, Hiraoka M, Takeda S, Hirota K.
    • 雑誌名

      PLos One

      巻: 8 号: 4 ページ: 60043-60043

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0060043

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Central Coupler for Recombination Initiation Linking Chromosome Architecture to S Phase Checkpoint.2013

    • 著者名/発表者名
      Miyoshi T, Ito M, Kugou K, Yamada S, Furuichi M, Oda A, Yamada T, Hirota K, Masai H, *Ohta K.
    • 雑誌名

      Mol. Cell

      巻: 47(5) ページ: 722-33

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure-specific endonucleases Xpf and Mus81 play overlapping but essential roles in DNA repair by homologous recombination.2013

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi K
    • 雑誌名

      Cancer research

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Interference in DNA replication can cause mitotic chromosomal breakage unassociated with double-strand breaks2013

    • 著者名/発表者名
      Fujita M
    • 雑誌名

      PLOSONE

      巻: 8

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A Central Coupler for Recombination Initiation Linking Chromosome Architecture to S Phase Checkpoint2012

    • 著者名/発表者名
      Miyoshi T
    • 雑誌名

      Mol Cell

      巻: 47 ページ: 722-733

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 染色体断裂はいつもDNA2重鎖切断が原因とは限らない2013

    • 著者名/発表者名
      Hirota K
    • 学会等名
      第72回日本癌学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2013-10-03
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ニワトリBリンパ球DT40細胞を用いた遺伝毒物学手法による有害化学物質の検出法の開発と、その応用による抗がんシーズ化合物のスクリーニング2013

    • 著者名/発表者名
      廣田耕志
    • 学会等名
      MMS研究会
    • 発表場所
      山梨
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 遺伝子シナジーを作動原理とする抗がん治療薬品の探索2013

    • 著者名/発表者名
      廣田耕志
    • 学会等名
      Biotech 2013
    • 発表場所
      お台場
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] クロマチンリモデリング因子ALC1はPARP経路による酸化DNA損傷トレランスに必須の役割を果たす2013

    • 著者名/発表者名
      廣田耕志
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 染色体断裂はいつもDNA2重鎖切断が原因とは限らない2013

    • 著者名/発表者名
      廣田耕志
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] SUMO-targetted Ubiquitin Ligase RNF4 Guards Genome Stability by suppressing error-prone Homologous Recombination2012

    • 著者名/発表者名
      Hirota K
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会
    • 発表場所
      博多
    • 年月日
      2012-12-14
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] 月刊血液内科2012

    • 著者名/発表者名
      笹沼博之
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      血液内科領域における抗腫瘍薬の作用機序・副作用に基づく使い分け シスプラチン耐性の分子機構
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [備考] DNAが切れていないのに発生する染色体断裂の発見-ヒトの被爆線量を測定する手法に異議あり-

    • URL

      http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2013/130404_1.htm

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

URL: 

公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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