• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

非アルコール性脂肪性肝炎におけるエネルギー代謝と転写環境のクロストーク

公募研究

研究領域生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
研究課題/領域番号 24116508
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

田中 稔  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (80321909)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
2013年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2012年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
キーワード非アルコール性脂肪性肝炎 / サイトカイン / 線維化 / 細胞間相互作用 / 肝線維化
研究概要

非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)はアルコールの多飲歴がないにもかかわらず脂肪肝を背景として肝炎を発症する疾患であるが、その重症型であるNASHは慢性肝炎から肝線維化、肝癌へと進行しうる。本研究ではNASH発症におけるIL-6ファミリーサイトカイン、Oncostatin M (OSM)の機能の解析を行なった。OSMは肥満における脂肪組織のマクロファージで産生が亢進しており、Autocrineで作用することでM1からM2への活性化へシフトさせることが明らかとなった。そのため、OSMR KOマウスの脂肪組織ではM1活性化が優位となっており、TNFaなどの炎症性サイトカインの産生亢進を介して耐糖能障害の増悪化が認められた。すなわち、OSMは本来、脂肪組織の炎症に対して抑制的に作用しており、実際、肥満マウスにOSMを投与することにより耐糖能の改善が認められた。さらに、OSMは肝臓に対しても直接的に作用し、脂肪肝の改善にも寄与する可能性を示した。その一方で、OSMをHTVi法で肝臓に持続的に発現させた場合には、肝炎を背景とせずに線維化が進行することを見出していたが、その作用機序として、OSMは肝線維化の原因細胞である肝星細胞に直接作用し、プロテアーゼ阻害分子であるTIMP-1の発現を亢進させることでコラーゲンの蓄積を支持する可能性を示した。一方、肝星細胞のコラーゲン産生については、肝臓を構成する他の細胞群との共培養系により、OSMは少なくともクッパー細胞を介して間接的にコラーゲン産生を誘導していることが明らかとなった。以上の結果から、肥満においてOSMが高発現する状況は、NASH発症の初期段階においては耐糖能障害の改善に寄与しうる一方で、長期的にOSMに暴露される状況は星細胞への直接および間接的作用を介して肝線維化のリスクファクターとなりうることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2014 2013 2012

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Deficiency of OSMRβ Exacerbates High-Fat Diet-Induced Obesity and Related Metabolic Disorders in Mice2014

    • 著者名/発表者名
      Komori T, Tanaka M, Senba E, Miyajima A, Morikawa Y
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: -

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nrf2 enhances cholangiocyte expansion in Pten-deficient livers.2014

    • 著者名/発表者名
      Taguchi K, Hirano I, Itoh T, Tanaka M, Miyajima A, Suzuki A, Motohashi H, and Yamamoto M.
    • 雑誌名

      Mol. Cell. Biol.

      巻: 34 号: 5 ページ: 900-913

    • DOI

      10.1128/mcb.01384-13

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lack of oncostatin M receptor β leads to adipose tissue inflammation and insulin resistance by switching macrophage phenotype2013

    • 著者名/発表者名
      Komori T, Tanaka M, Senba E, Miyajima A, Morikawa Y
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 288 号: 30 ページ: 21861-21875

    • DOI

      10.1074/jbc.m113.461905

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nephronectin is upregulated in acute and chronic hepatitis and aggravates liver injury by recruiting CD4 positive cells2013

    • 著者名/発表者名
      Inagaki F., Tanaka M., Inagaki N., Yagai T., Sato Y., Sekiguchi K., Oyaizu N., Kokudo N., and Miyajima A
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      巻: 430 号: 2 ページ: 751-756

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.11.076

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書 2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification and isolation of adult liver stem/progenitor cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M, Miyajima A.
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol.

      巻: 826 ページ: 25-32

    • DOI

      10.1007/978-1-61779-468-1_3

    • ISBN
      9781617794674, 9781617794681
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Oncostatin M regulates the crosstalk between insulin resistance and liver fibrosis by switching the M1/M2 activation of macrophage.2013

    • 著者名/発表者名
      Minoru Tanaka, Tadasuke Komori, Michitaka Matsuda, Yoshihiro Morikawa, Atsushi Miyajima
    • 学会等名
      International Symposium on Transcription and Metabolism.
    • 発表場所
      兵庫県・淡路島
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] P75NTR-positive mesenchymal cells contribute to erythropoiesis in both fetal and adult liver by expressing erythropoietin.2013

    • 著者名/発表者名
      Minoru Tanaka, Marika Motomura, Yoshiko Kamiya and Atsushi Miyajima
    • 学会等名
      JAPAN LIVER CELL WEEK (第20回肝細胞研究会)
    • 発表場所
      大阪国際会議場(グランキューブ大阪)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 肝細胞死から見た肝障害後の再生および線維化の制御機構2013

    • 著者名/発表者名
      田中稔、谷貝知樹、宮島篤
    • 学会等名
      第86回日本生化学会シンポジウム「多様な細胞死を起点とする生体制御ネットワーク」
    • 発表場所
      パシフィコ横浜
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] オンコスタチンMはマクロファージのM1/M2バランスに作用しインスリン抵抗性を改善する2012

    • 著者名/発表者名
      田中稔、小森 忠祐、森川吉博、仙波恵美子、宮島篤
    • 学会等名
      第85回 日本生化学会
    • 発表場所
      福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
    • 年月日
      2012-12-16
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] オンコスタチンMはマクロファージのM1/M2バランスに作用しインスリン抵抗性を改善する2012

    • 著者名/発表者名
      田中稔、小森 忠祐、森川吉博、仙波恵美子、宮島篤
    • 学会等名
      第19回 肝細胞研究会
    • 発表場所
      札幌医科大学
    • 年月日
      2012-06-29
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

URL: 

公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi