ノンコーディングＲＮＡによる脂質代謝調節を担う転写因子間のクロストーク

• 研究領域: 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
• 研究課題/領域番号: 24116512
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 尾野 亘 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00359275)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2013年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2012年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: マイクロRNA / コレステロール / 脂肪酸 / 肥満 / 脂肪肝 / 転写因子 / 脂質代謝

研究概要

①miR-33bのSrebf1へのノックインマウスの作成とその解析
miR-33bノックインマウスおよびコントロールマウスにおいてLXRアゴニストを投与したところ、Srebf1およびmiR-33bは平行して発現上昇した。さらにヘテロおよびホモノックインマウスの両者において約35%のHDL-Cの低下を認めた。これらの結果はmiR-33ノックアウトマウスと鏡像関係にあり、生体内でのmiR-33aおよびmiR-33bが同じ標的遺伝子に作用していると考えられた。miR-33aおよびmiR-33bの有無による4種類のマウスの表現系についても検討中である。
②miR-33欠損マウスを用いた解析：miR-33欠損マウスは正常食下でも加齢に伴い肥満と脂肪肝を呈する。高脂質食負荷では若年から肥満、脂肪肝となる。そこで12週令の体重差の無い状況で肝臓のマイクロアレイ解析を行ったところ、脂肪酸合成系遺伝子が最も変化していた。miR-33の標的遺伝子にはSrebf1があり、このヘテロマウスと交配したところ、miR-33欠損で認められた肥満と脂肪肝が消失した。このことから、Srebf2はイントロンのmiR-33aでSrebf1を制御していることになり、新たなSrebf1とSrebf2の間のクロストークがあることが明らかとなった。
③細胞内コレステロール量により制御されるnon-codingRNAの検討：候補のlincRNAを複数見出し、機能解析中である。
④ヒトでのmiR-33a/bの発現レベルと病態との関係についての検討：ヒト肝臓生検サンプルにおいて、発現と組織との関係を検討した。どちらもmiR-33a/bその相補鎖であるmiR-33a*/b*は発現していたが、明らかな脂肪肝との関与は認めなかった。また血中miR-33b*と血中HDL-Cの間には負の相関を認めた。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MicroRNAs and lipoprotein metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1: Horie-T, Baba-O, Kuwabara-Y, Yokode-M, Kita-T, Kimura-T, Ono-K
  • 雑誌名: J of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 21 ページ: 17-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocardial expression level of neural cell adhesion molecule correlates with reduced left ventricular function in human cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Sowa N, Inoue K, Tokunaga M, Fukuchi K, Uchiyama K, Ito H, Hayashi F, Makita T, Inada T, Tanaka M, Kimura T, and Ono K
  • 雑誌名: Circulation; Heart Failur 巻: 7 号: 2 ページ: 351-8
  • DOI: 10.1161/circheartfailure.113.000939
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Matsumura S, Inoue K, Marusawa H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4:2883 号: 1 ページ: 2883-2883
  • DOI: 10.1038/ncomms3883
  • NAID: 120005349007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention for Chronic Total Occlusion (from the CREDO-Kyoto Registry Cohort-2) (2013)
  • 著者名/発表者名: 5: Yamamoto E, Natsuaki M, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Ono K, Mitsudo K, Nobuyoshi M, Doi O, Tamura T, Tanaka M, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2 Investigators.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: １１２ 号: 6 ページ: 767-74
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2013.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor-1 Plays an Important Role in Vascular Inflammation in Current Smokers. (2013)
  • 著者名/発表者名: 6: Takanabe-Mori R, Ono K, Wada H, Takaya T, Ura S, Yamakage H, Satoh-Asahara N, Shimatsu A, Takahashi Y, Fujita M, Fujita Y, Sawamura T, Hasegawa K.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 20 ページ: 585-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] CREDO-Kyoto PCI/CABG registry cohort-2 investigators. Impact of polyvascular disease on clinical outcomes in patients undergoing coronary revascularization : An observation from the CREDO-Kyoto Registry Cohort-2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Morikami Y, Natsuaki M, Morimoto T, Ono K, Nakagawa Y, Furukawa Y, Sakata R, Aota M, Okada Y, Onoe M, Kawasuji M, Koshiji T, Nakajima H, Nishizawa J, Yamanaka K, Yamamoto H, Kimura T
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 228 号: 2 ページ: 426-31
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.04.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastasis-associated protein, S100A4 mediates cardiac fibrosis potentially through the modulation of p53 in cardiac fibroblasts (2013)
  • 著者名/発表者名: Tamaki Y, Iwanaga Y, Niizuma S, Kawashima T, Kato T, Inuzuka Y, Horie T, Morooka H, Takase T, Akahashi Y, Kobuke K, Ono K, Shioi T, Sheikh SP, Ambartsumian N, Lukanidin E, Koshimizu TA, Miyazaki S, Kimura T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 57 ページ: 72-81
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of initial acute myocardial infarction presentation on the outcome of surgical procedures after coronary stent implantation: a report from the CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokushige A
  • 雑誌名: Cardiovasc Interv Ther 巻: 28 号: 1 ページ: 45-55
  • DOI: 10.1007/s12928-012-0136-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33-deficiency reduces the progression of atherosclerotic plaque in apoE-/- mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Chujo Y, Watanabe S, Kinoshita M, Horiguchi M, Nakamura T, Chonabayashi K, Hishizawa M, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K
  • 雑誌名: JAm Heart Assoc 巻: 1 号: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.112.003376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current concept of reverse cholesterol transport and novel strategy for atheroprotection (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono K
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 60 号: 5 ページ: 339-43
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2012.07.014
  • NAID: 120004996385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly purified eicosapentaenoic acid increases interleukin-10 levels of peripheral blood monocytes in obese patients with dyslipidemia (2012)
  • 著者名/発表者名: N. Satoh-Asahara, A. Shimatsu, Y. Sasaki, H. Nakaoka, A. Himeno, M. Tochiya, S. Kono, T. Takaya, K. Ono, H. Wada, T. Suganami, K. Hasegawa, Y. Ogawa
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 35 号: 12 ページ: 2631-2639
  • DOI: 10.2337/dc12-0269
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA 26b Encoded by the Intron of Small CTD Phosphatase (SCP) 1 Has an Antagonistic Effect on its Host Gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Sowa N, Horie T, Kuwabara Y, Baba O, Watanabe S, Nishi H, Kinoshita M, Takanabe-Mori R, Wada H, Shimatsu A, Hasegawa K, Kimura T, and Ono K
  • 雑誌名: Journal ofCellular Biochem. 巻: 113 号: 11 ページ: 3455-65
  • DOI: 10.1002/jcb.24222
  • 査読あり
• [雑誌論文] α1-Antitrypsin-low-density-lipoprotein Serves as a Marker of Smoking-specific Oxidative Stress. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wada-H
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 19 ページ: 47-58
  • 査読あり
• [学会発表] MicroRNA-451 Exacerbates Lipotoxicity in Neonatal Rat Cardiomyocytes, and High Fat Diet Induced Cardiac Hypertrophy in Mice through LKB1/AMPK Pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuhide Kuwabara,Takahiro Horie, Osamu Baba, Shin Watanabe, Masayasu Izuhara, Tetsushi Nakao, Shunsuke Usami, Tomohiro Nishino, Masataka Nishiga, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Shock Reduction Strategies in High Energy Devices. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Shizuta, Takahiro Doi , Mitsuhiko Yahata , Tetsuma Kawaji , Kentaro Nakai , Hiroaki Sugiyama , Koji Goto , Takeru Makiyama , Koh Ono , Tetsuo Shioi , Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] MicroRNA-33 Encoded by an Intron of Sterol Regulatory Element-Binding Protein 2 (Srebp2) Regulates Srebp1 in vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Horie, Tomohiro Nishino, Osamu Baba, Yasuhide Kuwabara, Tetsushi Nakao, Masataka Nishiga, Shunsuke Usami, Masayasu Izuhara, Naoya Sowa, Naoya Yahagi, Hitoshi Shimano, Masayuki Yokode, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Use of miRNA for the Detection of Cardiotoxicity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono K.
  • 学会等名: 4th DIA Cardiac Safety Workshop in Japan
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiac-specific inhibition of kinase activity in calcium/calmodulin-dependent kinase kinase- leads to accerelated left ventricular remodeling and heart failure after transverse aortic constriction in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ono K.
  • 学会等名: Cold spring harbor laboratory meeting.
  • 発表場所: NY, U.S.A.
• [学会発表] MicroRNA encoded by an intron of Srebf2 regulates SREBP-1 in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: 平成25年度新学術領域「転写代謝システム」第5回総括班会議
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] LncRNAs regulated by pressure-overload induce hypertrophy in neonatal mouse ventricular cardiomyocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y.
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: Dallas, U.S.A.
• [学会発表] マイクロRNA-33欠損はアポE欠損マウスにおいて動脈硬化形成を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、馬場 理、木村 剛、尾野 亘
  • 学会等名: 第50回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] HDLコレステロール仮説に関する最近の話題 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第115回日本循環器学会近畿地方会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-33 Deficiency Reduces the Progressio of Atherosclerotic Plaque in ApoE-/- Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕、馬場 理、木村 剛、尾野 亘
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] マイクロRNAのバイオマーカーとしての応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会 シンポジウム４
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] miRNAを介した生体における転写環境と代謝の関連の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 平成25年度新学術領域「転写代謝システム」第5回総括班会議
  • 発表場所: 兵庫
• [学会発表] microRNAと動脈硬化・心不全 (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第23回 循環薬理学会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] MicroRNA 33 Deficiency in Leukocytes Reduced the Lipid Accumulation in Atherosclerotic Plaque in ApoE Knockout Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba-O
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2012
  • 発表場所: Los Angeles Convention Center, LA, USA
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] MicroRNA-33 Deficiency Reduced Atherosclerosis Formation In Vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Horie-T
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions 2012
  • 発表場所: Los Angeles Convention Center, LA, USA
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] MicroRNA-33-deficiency reduces the progression of atherosclerotic plaque in apoE-/- mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono-K
  • 学会等名: Cold spring harbor laboratory meeting. Regulatory and non-coding RNA
  • 発表場所: Cold spring harbor laboratory, NY, USA
  • 年月日: 2012-08-28
• [学会発表] MicroRNA 33 Deficiency Reduces Atherosclerotic Plaque progression in ApoE Knockout Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba-O
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2012
  • 発表場所: Internationales Congress Center Munchen, Munich、Germany
  • 年月日: 2012-08-25
• [学会発表] Interaction of S100A4 with p53 in fibroblasts modulates cardiac fibrosis through two distinct mechanisms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tamaki-Y
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2012
  • 発表場所: Internationales Congress Center Munchen, Munich、Germany
  • 年月日: 2012-08-25
• [学会発表] MicroRNA regulation of lipid homeostasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono-K
  • 学会等名: 25th Spring Congress of Korean Diabetes Association
  • 発表場所: Hotel Inter-Burgo, Daegu、Korea
  • 招待講演
• [図書] Annual Review 循環器2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 細胞工学 疾患エクソソーム (2013)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 出版者: 秀潤社
• [図書] Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [備考] 尾野 亘 講師らの成果が、Nature Communicationsに掲載されました
  • URL: http://tmsystem.tara.tsukuba.ac.jp/?p=2424
• [備考] 京都大学大学院医学研究科循環器内科心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [産業財産権] マイクロＲＮＡ溶出型ステント及びそれを用いた管腔治療 (2014)
  • 発明者名: 尾野 亘、斉藤成達、木村 剛、出原正康
  • 権利者名: 尾野 亘、斉藤成達、木村 剛、出原正康
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-044463
  • 出願年月日: 2014-03-07
• [産業財産権] 大動脈瘤および大血管の炎症抑制治療製剤 (2012)
  • 発明者名: 尾野 亘
  • 権利者名: 尾野 亘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-10-31
  • 外国