核酸代謝と熱ショック応答のクロストークの解明

• 研究領域: 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
• 研究課題/領域番号: 24116517
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 中井 彰 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60252516)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円); 2013年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2012年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
• キーワード: 転写 / 代謝 / ストレス / 蛋白質 / ホメオスタシス

研究概要

熱ショック応答は、蛋白質のフォールディングと分解等を促進する遺伝子群の発現制御を介した蛋白質ホメオスタシスの維持機構であり、熱ショック因子（HSF）によって調節される。近年、蛋白質ホメオスタシスと代謝ホメオスタシスに密接な関連があることが老化やがんの研究から明らかとなってきた。申請者らは、蛋白質ホメオスタシスと核酸代謝ホメオスタシスのクロストークを明らかにするために、HSF1と相互作用する蛋白質相互作用ネットワーク解析を行い、核酸合成酵素PRPS群とポリADPリボシル化酵素PARP群を同定し、解析を進めてきた。まず、ポリADPリボシル化酵素PARPファミリー蛋白質の中で、PARP1及びPARP13がHSF1と特異的に結合することを明らかにし、それぞれに結合しないHSF1点変異体を同定した。これらの野生型および変異体を用いた解析により、非ストレス条件下でHSP70プロモーターにHSF1-PARP13-PARP1の三者複合体が結合すること、HSF1-PARP13が存在することでPARP1が安定に三者複合体を形成することが分った。この複合体は、熱ストレス条件下では解離するが、あらかじめPARP13あるいはPARP1のリクルートを抑制すると、熱ストレスによるHSP70誘導は顕著に減少することをつきとめた。今後、さらにNAD+依存的なPARP群を介するHSF1によるクロマチンおよび転写調節機構を明らかにし、蛋白質ホメオスタシスとの関連を解明する。一方、核酸合成酵素PRPS群はPRPS1、2、3で構成されるが、そのいずれの高発現でもHSP70の熱ストレスによる誘導を顕著に抑制することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Heat shock factor 1 accelerates hepatocellular carcinoma development by activating nuclear factor κB/ mitogen-activated protein kinase (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Chuma, N. Sakamoto, A. Nakai, S. Hige, M. Nakanishi, M. Natsuizaka, G. Suda, T. Sho, K. Hatanaka, Y. Matsuno, H. Yokoo, T. Kamiyama, A. Taketomi, G. Fujii, K. Tashiro, Y. Hikiba, M. Fujimoto, M. Asaka, and S. Maeda
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 ページ: 272-281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation profiling in cultured eutopic and ectopic endometrial stromal cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Y. Yamagata, K. Nishino, E. Takaki, S. Sato, R. Maekawa, A. Nakai, and N. Sugino
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide DNA methylation analysis reveals a potential mechanism for the pathogenesis and development of uterine leiomyomas (2013)
  • 著者名/発表者名: R. Maekawa, S. Sato, Y. Yamagata, H. Asada, I. Tamura, L. Lee, M. Okada, H. Tamura, E. Takaki, A. Nakai, and N. Sugino
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • NAID: 120005652007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regeneration of injured skeletal muscle in heat shock transcriptional factor 1-null mice (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Nishizawa, T. Koya, Y. Ohno, A. Goto, A. Ikuita, M. Suzuki, T. Ohira, T. Egawa, A. Nakai, T. Sugiura, Y. Ohira, T. Yoshioka, M. Beppu, and K. Goto
  • 雑誌名: Physiol. Rep. 巻: 1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hsp90 prevents interaction between CHIP and HERG proteins to facilitate maturation of wild-type and mutant HERG proteins (2013)
  • 著者名/発表者名: C. Iwai, P. Li, Y. Kurata, Y. Hoshikawa, K. Morikawa, N. Maharani, K. Higaki, T. Sasano, T. Notsu, Y. Ishido, J. Miake, Y. Yamamoto, Y. Shirayoshi, H. Ninomiya, A. Nakai, S. Murata, A. Yoshida, K. Yamamoto, M. Hiraoka, and I. Hisatome
  • 雑誌名: Cardiovasc. Res. 巻: 100 ページ: 520-528
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chicken IL-6 is a heat-shock gene (2013)
  • 著者名/発表者名: R. Prakasam, M. Fujimoto, R. Takii, N. Hayashida, E. Takaki, K. Tan, F. Wu, S. Inouye, and A. Nakai
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 587 ページ: 3541-3547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock transcription factor 1-deficiency attenuates overloading-associated hypertrophy of mouse soleus muscle (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Koya, S. Nishizawa, Y. Ohno, A. Goto, A. Ikuita, M. Suzuki, T. Ohira, T. Egawa, A. Nakai, T. Sugiura, Y. Ohira, T. Yoshioka M. Beppu, and K. Goto
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glutamine protects intestinal barrier function of colon epithelial cells from ethanol by modulating Hsp70 expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: R. Akagi, M. Ohno, K. Matsubara, M. Fujimoto, A. Nakai, and S. Inouye
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 91 ページ: 104-111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock factor-1 influences pathological lesion distribution of polyglutamine-induced neurodegeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Kondo, M. Katsuno, H. Adachi, M. Minamiyama, H. Doi, S. Matsumoto, Y. Miyazaki, M. Iida, G. Tohnai, H. Nakatsuji, S. Ishigaki, Y. Fujioka, H. Watanabe, F. Tanaka, A. Nakai, G. Sobue
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 ページ: 1405-1405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of heat shock protein 70 ameliorates ultraviolet-induced photokeratitis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: A. Lennikov, N. Kitaichi, S. Kase, K. Noda, Y. Horie, A. Nakai, S. Ohno, S. Ishida
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 14 ページ: 2175-2189
  • NAID: 120005228266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Geranylgeranylacetone suppresses noise-induced expression of proinflammatory cytokines in the cochlea. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Nakamoto, T. Mikuriya, K. Sugahara, Y. Hirose, T. Hashimoto, H. Shimogori, R. Takii, A. Nakai, H. Yamashita
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 39 ページ: 270-274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Stat3 with HSF1 plays a critical role in G-CSF-induced cardio-protection against ischemia/reperfusion injury. (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Ma, H. Gong, Z. Chen, Y. Liang, J. Yuan, G. Zhang, J. Wu, Y. Ye, C. Yang, A. Nakai, I. Komuro, J. Ge, Y. Zou
  • 雑誌名: J. Mol. Cell. Cardiol. 巻: 52 ページ: 1282-1290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heat shock factor 1 contributes to ischemia-induced angiogenesis by regulating the mobilization and recruitment of bone marrow stem/progenitor cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Kubo, T.-S. Li, H. Kurazumi, Y. Takemoto, M. Ohshima, Y. Yamamoto, A. Nishimoto, A. Mikamo, M. Fujimoto, A. Nakai, K. Hamano
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7
  • NAID: 120006985399
  • 査読あり
• [雑誌論文] RPA assists HSF1 access to nucleosomal DNA by recruiting histone chaperone FACT. (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Fujimoto, E. Takaki, R. Takii, K. Tan, R. Prakasam, N. Hayashida, S. Iemura, T. Natsume, and A. Nakai
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 48 ページ: 182-194
  • 査読あり
• [学会発表] HSF1-PARP13-PARP1複合体はHSP70誘導に必要である (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤本充章、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、高木栄一、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 転写研究会・転写サイクル・転写代謝システム共催「冬の若手ワークショップ2014」
  • 発表場所: 磯辺温泉(軽井沢)
• [学会発表] ミトコンドリア一本鎖DNA結合タンパク質は熱ショック応答を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 新学術領域研究「 転写代謝」若手ワークショップ
  • 発表場所: ホテル鬼怒川御苑（ 日光）
  • 年月日: 2013-01-24
• [学会発表] 認知症治療に向けた、病原性タウ蛋白質の凝集抑制への熱ショック因子の応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 林田直樹
  • 学会等名: 第13回国際バイオテクノロジー展／技術会議 アカデミックフォーラム「創薬ツール」
  • 発表場所: 東京ビッグサイト(東京)
• [学会発表] 熱ショック応答におけるエピゲノム制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中井 彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 招待講演
• [学会発表] PARP13はHSF1を介するHSP70誘導に必要である (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤本充章、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、高木栄一、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] Heat shock induces expression of pyrogenic cytokines in avian cells whereas it suppresses in mammalian cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ramachandran Prakasam, Mitsuaki Fujimoto, Ryosuke Takii, Naoki Hayashida, Eiichi Takaki, Ke Tan, Sachiye Inouye, and Akira Nakai
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] 熱ショック因子HSF1によるヘムオキシゲナーゼ１の発現調節の修飾 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井上幸江、藤本充章、譚克、中井彰、赤木玲子
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] p300/CBP は回復期におけるHSF1活性を調節する (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀧井良祐、藤本充章、高木栄一、譚克、Prakasam Ram、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] 熱ショック因子HSF4のターゲット遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高木栄一、藤本充章、林田直樹、瀧井良祐、Prakasam Ram、譚克、伍方緒、中井彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] 熱ショック因子 HSF2 はクロマチンを弛緩する (2013)
  • 著者名/発表者名: 林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井彰
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
• [学会発表] The heat shock response is modulated by ATF1/CREB members (2013)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • 発表場所: Awaji Kokusaikaigijyo, Awaji
• [学会発表] ATF1/CREM/CREB modulates HSF1 activity during heat shock by regulating stress-inducible transcription complex formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Takii, Mitsuaki Fujimoto, Eiichi Takaki, Ke Tan, Ram Prakasam, Naoki Hayashida, and Akira Nakai
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • 発表場所: Awaji Kokusaikaigijyo, Awaji
• [学会発表] HSF1-dependent nuclear translocation of mitochondria single-strand DNA-binding protein (2013)
  • 著者名/発表者名: Ke Tan, Mitsuaki Fujimoto, Ryosuke Takii, Eiichi Takaki, Ram Prakasam, Naoki Hayashida, and Akira Nakai
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • 発表場所: Awaji Kokusaikaigijyo, Awaji
• [学会発表] 熱ショック応答の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中井 彰
  • 学会等名: 第8回臨床ストレス応答学会 シンポジウム「 細胞ストレス応答の分子機構と疾患病態」
  • 発表場所: 信州大学(松本)
  • 招待講演
• [学会発表] HSF1-RPA複合体は腫瘍形成に必要である (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤本充章、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（ 福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] HSF1-ATF1を介するp300/CBPのリクルートはクロマチン弛緩に必要ない (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀧井良祐、藤本充章、高木栄一、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（ 福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] ミトコンドリア一本鎖DNA結合タンパク質は熱ショック応答を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 譚克、藤本充章、瀧井良祐、高木栄一、Prakasam Ram、松浦優基、林田直樹、中井彰
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（ 福岡）
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] アノールトカゲHSF遺伝子群の分子クローニングと機能進化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松浦優基、藤本充章、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、伍方緒、牧野能士、河田雅圭、林田直樹、中井 彰
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡（ 福岡）
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] 熱ショック因子 HSF2 は WD40蛋白質と相互作用する (2012)
  • 著者名/発表者名: 林田直樹、高木栄一、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井 彰
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡（ 福岡）
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] 熱ショック因子HSF4のリン酸化を増強する因子の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高木栄一、林田直樹、瀧井良祐、譚克、Prakasam Ram、松浦優基、家村俊一郎、夏目徹、藤本充章、中井 彰
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡（ 福岡）
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] 熱ショック応答とがん (2012)
  • 著者名/発表者名: 中井 彰
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（ 札幌）
  • 年月日: 2012-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] Heat shock factors and cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: The 11th International Congress of Hyperthermic Oncology The 29th Japanese Congress of Thermal Medicine
  • 発表場所: Hayatt Regency Kyoto (Kyoto)
  • 年月日: 2012-08-28
  • 招待講演
• [学会発表] Heat shock factors negatively regulate the inflammatory response. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai, Ryosuke Takii, Naoki Hayashida, Eiichi Takaki, and Mitsuaki Fujimoto
  • 学会等名: The 11th International Congress of Hyperthermic Oncology The 29th Japanese Congress of Thermal Medicine
  • 発表場所: Hayatt Regency Kyoto (Kyoto)
  • 年月日: 2012-08-28
  • 招待講演
• [学会発表] Constitutive heat shock factor access to nucleosomal DNA regulates proteostasis capacity and tumorigenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Nakai
  • 学会等名: Mini-symposium on “Stress Signals Responses”
  • 発表場所: Turku, Finland
  • 招待講演
• [学会発表] 温熱適応のしくみから迫る老化と病気 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中井 彰
  • 学会等名: 温泉療法医会中国四国地方会
  • 発表場所: サンポートホール高松（ 高松）
  • 招待講演
• [産業財産権] HSF1 と RPA1 との相互作用阻害ペプチド (2012)
  • 発明者名: 中井 彰、藤本充章
  • 権利者名: 山口大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-07-06