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対称・非対称性アルギニンメチル化と多能性維持機構

公募研究

研究領域生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
研究課題/領域番号 24116522
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

永松 剛  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (70453545)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
2013年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2012年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
キーワードアルギニンメチル化 / Prmt / 幹細胞 / 多能性 / 多能性幹細胞
研究概要

生体内で生殖細胞の発生運命を制御している因子は試験管内で体細胞を多能性幹細胞へとリプログラミングする活性を持つのではないかと考え、Klf4,Oct3/4にアルギニンメチル化酵素(Prmt)の一つであるPrmt5を加えることによって多能性幹細胞を誘導できることを見出した。一方で、Prmt1/3/4/6を阻害するAMI-5を加えることで体細胞リプログラミングの効率を上昇させるという報告がなされた。これらのPrmt間ではタンパク質内のアルギニンをモノメチル化し、後にジメチル化する際に非対称性にメチル基を付加する酵素(Type I)であるか、対称性にメチル基を付加する酵素(Type II)であるか、が異なっている。申請者の見出したリプログラミング活性を持つPrmt5は対称性にメチル基を付与し、阻害によりリプログラミング効果が上昇するPrmt1/3/4/6は非対称性にメチル基を付与する。これらのことから対称性のジメチル化は多能性幹細胞を支持する方向性があり、逆に非対称性のジメチル化は多能性幹細胞を支持しない方向性がある可能性が考えられる。対称性アルギニンメチル化の基質を同定するため多能性幹細胞において対称ジメチルアルギニン抗体を用いて検討した。多能性幹細胞では体細胞と比べて特徴的な修飾状態を示す傾向がみられた。これら特徴的な修飾状態を示すタンパク質に関して2次元電気泳動およびにマススペクトロメトリーによる同定を試みた。タンパク質の発現そのものは多能性幹細胞と分化細胞で差がないもののアルギニンのメチル化状態で大きく差があるものに着目した。候補因子の中にはミトコンドリアに極在することが報告されているProhibitinやHsp90が含まれており、さらに解糖系からクエン酸回路への以降を制御する重要な酵素であるPyruvate dehydrogenase (PDH)も含まれている。そのためアルギニン修飾によるエネルギー代謝調節によって多能性幹細胞の分化運命が制御されている可能性が考えられる。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2014 2013 2012

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 8件) 学会発表 (3件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Identification of drug candidate against prostate cancer from the aspect of somatic cell reprogramming.2014

    • 著者名/発表者名
      Kosaka T, Nagamatsu G, Saito S, Oya M, Suda T, Horimoto K
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 104 号: 8 ページ: 1017-1026

    • DOI

      10.1111/cas.12183

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nucleostemin is indispensable for the maintenance and genetic stability of hematopoietic stem cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamashita M, Nitta E, Nagamatsu G, Ikushima YM, Hosokawa K, Arai F, Suda T
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun.

      巻: 441 号: 1 ページ: 196-201

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2013.10.032

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Conversion of primordial germ cells to pluripotent stem cells: methods for cell tracking and culture conditions.2013

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu G, Suda T.
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology.

      巻: 1052 ページ: 49-56

    • DOI

      10.1007/7651_2013_24

    • ISBN
      9781627035583, 9781627035590
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of glycolysis by Pdk functions as a metabolic checkpoint for cell cycle quiescence in hematopoietic stem cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Takubo K
    • 雑誌名

      Cell Stem Cell

      巻: 12 号: 1 ページ: 49-61

    • DOI

      10.1016/j.stem.2012.10.011

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Posttranscriptional Regulation of Histone Lysine Methyltransferase GLP in Embryonic Male Mouse Germ Cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Deguchi K, Nagamatsu G, Miyachi H, Kato Y, Morita S, Kimura H, Kitano S, Hatada I, Saga Y, Tachibana M, Shinkai Y.
    • 雑誌名

      Biol Reprod

      巻: 88 号: 2 ページ: 36-36

    • DOI

      10.1095/biolreprod.112.103572

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of pluripotent stem cells by each of the known reprogramming factors from primordial germ cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu G
    • 雑誌名

      Stem Cells

      巻: 31 号: 3 ページ: 479-487

    • DOI

      10.1002/stem.1303

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Optimal ratio of transcription factors for somatic cell reprogramming.2012

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu G
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 287 号: 43 ページ: 36273-36282

    • DOI

      10.1074/jbc.m112.380683

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tracing the conversion process for primordial germ cells to pluripotent2012

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu G
    • 雑誌名

      Biol Reprod

      巻: 86 号: 6 ページ: 182-182

    • DOI

      10.1095/biolreprod.111.096792

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Conversion of Primordial Germ Cells to Pluripotent Stem Cells.2013

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu Go
    • 学会等名
      The 4th Symposium on Systems and Synthetic Biology (TriSys 2013)
    • 発表場所
      Hong Kong (China)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Different signaling for pluripotency acquisition in each stage of primordial germ cells2012

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu G, Kosaka T, Takubo K, Oya M, Suda T.
    • 学会等名
      International Society for Stem Cell Research 10th Annual Meeting
    • 発表場所
      Yokohama (Japan)
    • 年月日
      2012-06-13
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Symmetric and asymmetric dimethylation of arginine for the regulation of pluripotent stem cells.2012

    • 著者名/発表者名
      Nagamatsu G
    • 学会等名
      The International Symposium on CVM-CNU
    • 発表場所
      Gwangju (Korea)
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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