| 研究領域 | 哺乳類初期発生の細胞コミュニティー |
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| 研究課題/領域番号 |
24116711
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| 研究種目 |
新学術領域研究(研究領域提案型)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
遠藤 充浩 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 研究員 (40391883)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2014-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2013年度)
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| 配分額 *注記 |
18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
2013年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2012年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
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| キーワード | クロマチン / ヒストン修飾 / 転写因子 / 胚性幹細胞 / 減数分裂 / 生殖細胞 / エピジェネティクス / 転写制御 / ES細胞 / 初期胚 / 発生 / 遺伝子 |
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| 研究概要 |
ヒストンH2Aに対するE3ユビキチンライゲース活性を有するポリコーム群遺伝子産物Ring1Bの作用機序の全体像を明らかにする目的で、Ring1Bと結合する分子の一つであるMBLRに注目した解析を行った。マウスES細胞においてMBLR複合体を精製し、質量分析解析を行ったところ、ポリコーム群関連因子Rybp・L3mbtl2や転写因子Mgaを含んでおり、従来のPRC1と呼ばれるポリコーム複合体とは異なる組成であった。ES細胞においてMBLRが結合するゲノム領域をChIP-seqにより調べた結果、減数分裂に関連する遺伝子の転写開始点周辺に結合し、RybpおよびMax (Mgaの結合パートナー)の結合様式と非常に強い相関があることが分かった。また、ES細胞においてMBLRを欠損させると、これら減数分裂関連遺伝子の発現が脱抑制した。MBLR欠損ES細胞において、Maxの結合様式には変化が見られなかった一方で、MBLR結合領域におけるRing1BおよびRybpの結合が消失し、モノユビキチン化H2A修飾(H2AK119u1)およびヒストンH3の27番目のリジン残基のトリメチル化修飾(H3K27me3)も消失していた。さらにES細胞でMaxの発現をノックダウンにより低下させると、MBLRの標的遺伝子への結合レベルが大きく低下し、これら遺伝子の発現が脱抑制した。MBLRの結合領域の遺伝子配列において、Max/Mgaの結合配列であるE-boxが高頻度に含まれることも分かった。以上の結果から、MBLRはES細胞においてRing1B, Rybp, Mga/Maxと共に非典型的なPRC1型ポリコーム複合体を形成し、転写因子Mga/Max依存性に減数分裂関連遺伝子へ結合し、ヒストン修飾（H2AK119u1およびH3K27me3）を介したメカニズムで標的遺伝子の転写抑制に寄与することが明らかになった。これはRing1Bが特定の転写因子と共役して働くことを示した新規の知見であり、減数分裂関連遺伝子が受ける固有の発現制御機構の一端を明らかにした点においても重要な知見である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
理由
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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