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Small G proteinが制御する角膜炎発症機構の解明

公募研究

研究領域内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
研究課題/領域番号 24117706
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

齋藤 伸一郎  東京大学, 医科学研究所, 助教 (90361625)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
2013年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2012年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
キーワードTLR7 / 古典的樹状細胞 / 形質細胞様樹状細胞 / 全身性炎症 / 全身性エリトマトーデス / small G protein / Arl8b / plasmacytoid DC / SLE / 自己免疫病 / 角膜炎
研究概要

Toll-like receptor 7 (TLR7)は全身性エリトマトーデスのモデルマウスにおいて原因となる受容体として報告されている。我々の研究でもTLR7に関わる分子Unc93b1の点突然変異によりTLR7の反応が増強すると、マウスにおいて全身性の炎症が起こり死に至ることがノックインマウスを作製して明らかとなった。そのTLR7とTLR7に会合する分子Unc93b1に特異的に会合する分子はSmall G proteinのArl8bであることが液体クロマトグラフィータンデム質量分析法にて明らかとなった。そのノックアウトマウスはB細胞と古典的樹状細胞(cDC)においてTLR7の反応性が著しく高く、その原因の一つにTLR7のタンパク量が増強することであることが明らかとなった。TLR7のmRNAのレベルではノックアウトマウスのものと野生型のもので変わりがないことから、TLR7のタンパクの分解がArl8bノックアウトのcDCでは非常に悪いことが考えられた。これはArl8bがTLR7の分解を制御していることを示唆する。しかし、これらTLR7の反応性が増強するにも関わらず、全身性の炎症が認められなかった。これは形質細胞様樹状細胞(pDC)の反応性が著しく減少しているからではないかと推測された。特にpDCから産生される1型インターフェロンの産生が顕著に抑制されていた。そしてArl8bがpDCにおけるインターフェロン産生の抑制にmTorC1が関わっている可能性が高いことを明らかにしつつある。そのためSLEのモデルマウスであるMRL-lprマウス、SLEの誘導モデルであるプリスタン投与によって認められるSLEの発症がArl8bノックアウトマウスでは著しく抑制されていることを明らかにしつつある。これら2つの現象はそれぞれNature Immunologyに投稿予定である。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (9件) 図書 (1件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing2013

    • 著者名/発表者名
      Onji M, Kanno A, Saitoh S, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K
    • 雑誌名

      Nat. Commun.

      巻: 4 号: 1 ページ: 1949-1949

    • DOI

      10.1038/ncomms2949

    • NAID

      120005359107

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage, and RNA-sensing2013

    • 著者名/発表者名
      Kanno A, Yamamoto C, Onji M, Fukui R, Saitoh SI, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Muta T, Miyake K
    • 雑誌名

      Int Immunol.

      巻: 25 号: 7 ページ: 413-422

    • DOI

      10.1093/intimm/dxt007

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書 2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The attenuated inflammation of MPL is due to the lack of CD14-dependent tight dimerization of TLR4/MD2 complex at the plasma membrane2013

    • 著者名/発表者名
      Tanimura N, Saitoh S, Ohto U, Akashi-Takamura A, Fujimoto Y, Fukase K, Shimizu T, Miyake K
    • 雑誌名

      Int. Immunol.

      巻: 26 号: 6 ページ: 307-314

    • DOI

      10.1093/intimm/dxt071

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A2013

    • 著者名/発表者名
      N. Yamakawa, U. Ohto, S. Akashi-Takamura, K. Takahashi, SI. Saitoh, N. Tanimura, T. Suganami, Y. Ogawa, T. Shibata, T. Shimizu, K. Miyake
    • 雑誌名

      Int. Immunol.

      巻: 25 号: 1 ページ: 45-52

    • DOI

      10.1093/intimm/dxs084

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cleaved, but not truncated Toll-like receptor 9 as bona fide DNA-sensor2013

    • 著者名/発表者名
      Onji Masahiro
    • 雑誌名

      Nature communications

      巻: 確定していない

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glycyrrhizin and isoliquiritigenin suppress the LPS sensor Toll-like receptor 4/MD-2 complex signaling in a different manner2012

    • 著者名/発表者名
      Honda, H., et al
    • 雑誌名

      Journal of Leukocyte Biology

      巻: (in press) 号: 6 ページ: 967-976

    • DOI

      10.1189/jlb.0112038

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] The Arf-like GTPase Arl8b drives TLR7 into type I interferon-mediated inflammation2013

    • 著者名/発表者名
      齋藤 伸一郎
    • 学会等名
      第42回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      幕張メッセ(千葉市)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] THE ARF-LIKE GTPASE ARL8B DRIVES TLR7 INTO TYPE I INTERFERON-MEDIATED INFLAMMATION2013

    • 著者名/発表者名
      齋藤 伸一郎
    • 学会等名
      第19回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
    • 発表場所
      ロイヤルオークホテル スパ&ガーガーデンズ(大津市)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Arf-like GTPase Arl8b drives TLR7 into type I interferon-mediated autoimmunity2012

    • 著者名/発表者名
      Saitoh Shin-Ichiroh
    • 学会等名
      第35回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      福岡県
    • 年月日
      2012-12-11
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A2012

    • 著者名/発表者名
      Yamakawa Natsuko
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会ワークショップ
    • 発表場所
      兵庫県
    • 年月日
      2012-12-07
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Roles for proteolytic cleavage of TLR9 in primary immune cells2012

    • 著者名/発表者名
      Onji Masahiro
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会ワークショップ
    • 発表場所
      兵庫県
    • 年月日
      2012-12-07
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Detecting endogenous mouse TLR7 by a monoclonal antibody2012

    • 著者名/発表者名
      Kanno Atsuo
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会ワークショップ
    • 発表場所
      兵庫県
    • 年月日
      2012-12-07
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Monophosphoryl-lipid A activates TLR4 via LPS-Binding Protein-dependent and CD14 independent fashions2012

    • 著者名/発表者名
      Tanimura Natsuko
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会ワークショップ
    • 発表場所
      兵庫県
    • 年月日
      2012-12-06
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Arf-like GTPase Arl8b drives TLR7 into type I interferon-mediated autoimmunity.2012

    • 著者名/発表者名
      Saitoh Shin-Ichiroh
    • 学会等名
      第41回日本免疫学会学術集会ワークショップ
    • 発表場所
      兵庫県
    • 年月日
      2012-12-05
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] A GTPase driving TLR7 into type I interferon-mediated autoimmunity.2012

    • 著者名/発表者名
      Saitoh Shin-Ichiroh
    • 学会等名
      The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society(IEIIS) meeting
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2012-10-24
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [図書] 臨床免疫・アレルギー科2013

    • 著者名/発表者名
      齋藤 伸一郎
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考] 東京大学医科学研究所Annual report

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/about/publication/annualreport/

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考] 東京大学医科学研究所感染遺伝学ホームページ

    • URL

      http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/index.html

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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