脂肪組織炎症を制御するＲＰ１０５／ＭＤ－１の機能解析及び内因性リガンドの探索

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24117708
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 長井 良憲 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員准教授 (30431761)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2013年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2012年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: 免疫学 / 自然免疫 / 糖尿病 / 肥満 / 脂質

研究概要

1) 遺伝子改変マウスを用いた脂肪組織炎症におけるRP105/MD-1の機能解析について：
(a)RP105及びMD-1 KOマウスの骨髄キメラマウスの解析を進めた。作製したキメラマウスから順に高脂肪食を摂餌させ、肥満の程度や内臓脂肪組織における炎症関連遺伝子の発現を解析中である。(b)マクロファージ特異的RP105またはMD-1欠損マウスの作製を進めた。現在、ベクター作製を進めているが、遅れている状況である。
2) RP105/MD-1の内因性リガンドの探索と脂肪組織炎症との関連について：
昨年度に見出したRP105/MD-1に会合しうる候補脂質・蛋白の再現性を確認した。今後は、LC/MS解析で候補脂質・蛋白の同定を行う。
3) 血管周囲脂肪組織炎症におけるRP105/MD-1の機能解析について：
wire injuryまたはカフ圧負荷による血管障害モデルまたは動脈硬化モデルの実験系を用いて、野生型マウスとRP105 KOマウスの血管及び血管周囲脂肪組織の炎症状態を比較解析した。上記処置により、野生型マウスの血管及び血管周囲脂肪組織に炎症関連遺伝子の発現が誘導され、RP105遺伝子の発現増加を認めた。しかし、それらの炎症状態は野生型マウスとRP105 KOマウスにおいて違いを認めなかった。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Adipose Tissue Hypoxia Induces Inflammatory M1 Polarity of Macrophages in HIF-1a-Dependent and HIF-1a-Independent Manners in Obese Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujisaka S, Usui I, Ikutani M, Aminuddin A, Takikawa A, Tsuneyama K, Mahmood A, Goda N, Nagai Y, Takatsu K, Tobe K..
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 56(6) 号: 6 ページ: 1403-1412
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2885-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] The TLR family protein RP105/MD-1 complex: a new player in obesity and adipose tissue inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai, Yasuharu Watanabe, Kiyoshi Takatsu
  • 雑誌名: Adipocyte 巻: 2 号: 2 ページ: 61-66
  • DOI: 10.4161/adip.22929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation and regulation of the pattern recognition receptors in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 5 号: 9 ページ: 3757-3778
  • DOI: 10.3390/nu5093757
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自然免疫系受容体RP105/MD-1によるメタボリック症候群の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 37 ページ: 611-616
• [雑誌論文] Inhibition of antibody production in vivo by pre-stimulation of Toll-like receptor 4 before antigen priming is caused by defective B cell priming and not impairment in antigen presentation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nurlaely Mida Rachmawati, Kenji Fukudome, Naoko Tsuneyoshi, Uleng Bahrun, Hiroki Tsukamoto, Tsutomu Yanagibashi, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu, Shoichiro Ohta, and Masao Kimoto
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 25 号: 2 ページ: 117-128
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs096
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Radioprotective 105/MD-1 complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Watanabe, T. Nakamura, S. Ishikawa, S. Fujisaka, I. Usui, K. Tsuneyama, Y. Ichihara, T. Wada, Y. Hirata, T. Suganami, H. Izaki, S. Akira, K. Miyake, H. Kanayama, M. Shimabukuro, M. Sata, T. Sasaoka, Y. Ogawa, K. Tobe, K. Takatsu, Y. Nagai
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 号: 5 ページ: 1199-1209
  • DOI: 10.2337/db11-1182
  • 査読あり
• [学会発表] Isoliquiritigenin and glycyrrhizin inhibit the inflammasome activation in a different manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: The 100th Annual Meeting of The American Association of Immunologists(第100回アメリカ免疫学会)
  • 発表場所: Hawaii Convention Center（アメリカ合衆国）
• [学会発表] Regulatory mechanisms of Radioprotective 105/MD-1 expression in inflammatory macrophages in the adipose tissue (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第78回日本インターフェロン・サイトカイン学会, 第21回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム 合同学術集会
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京）
• [学会発表] 腸管免疫におけるIL-5産生ILC2の役割の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 生谷尚士, 柳橋努, 長井良憲, 高津聖志
  • 学会等名: 第34回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
• [学会発表] メタボリック症候群における慢性炎症を制御する自然免疫シグナルの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲, 渡邉康春, 本田裕恵, 戸邉一之, 高津聖志
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京）
• [学会発表] 自然免疫受容体TLR4/MD-2複合体の新規リガンド創製を目指したイソプレノイド脂質の構造解析と合成研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 溝手啓介, 佐伯昭典, 本田裕恵, 岡本直樹, 木村隆仁, 長井良憲, 高津聖志, 藤本ゆかり, 深瀬浩一
  • 学会等名: 日本化学会秋季事業 第3回CSJ化学フェスタ2013
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
• [学会発表] 副腎白質ジストロフィー: レンチウイルスベクターを用いたABCD1遺伝子発現と骨髄移植 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本隼, 守田雅志, 渡邉康春, 長井良憲, 小林博司, 高津聖志, 今中常雄
  • 学会等名: 平成25年度日本薬学会北陸支部第125回例会
  • 発表場所: 北陸大学薬学部アネックスファーム（石川）
• [学会発表] 甘草成分はTLR4及びNLRP3インフラマソーム活性化を阻害する (2013)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 長井良憲, 高村（赤司）祥子, 齋藤伸一郎, 三宅健介, 高津聖志
  • 学会等名: 第19回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 発表場所: ロイヤルオークホテル スパ＆ガーデンズ（滋賀）
• [学会発表] The roles of IL-5 producing ILC2 in the intestinal immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsutomu Yanagibashi, Masashi Ikutani, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] β3-adrenergic receptor-mediated lipolysis of adipocytes induces accumulation of large number of neutrophils and pro-inflammatory responses in mouse adipose tissue (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Koichi Tsuneyama, Kiyoshi Takatsu
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [学会発表] Regulation of adipose tissue inflammation by TLR family protein RP105/MD-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin Innate Immunity Society Meeting
  • 発表場所: 学術総合センター（東京都）
  • 年月日: 2012-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] TLRファミリー分子RP105/MD-1は高脂肪食誘発性の肥満、脂肪組織炎症、インスリン抵抗性を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 長井良憲
  • 学会等名: 第33回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: ホテル日航福岡（福岡県）
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] The radioprotective 105/MD-1 complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Watanabe
  • 学会等名: The 99th Annual Meeting of The American Association of Immunologists（第99回アメリカ免疫学会）
  • 発表場所: Hynes Convention Center（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2012-05-04
• [図書] Section2. Part E. 26. Role of the immune system in obesity-associated inflammation and insulin resistance. In "Nutrition in the Prevention and Treatment of Abdominal Obesity" (Ronald R. Watson) (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: ELSEVIER/Academic Press
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [産業財産権] トール様受容体4活性化作用を有するフニクロシン誘導体及びその用途 (2013)
  • 発明者名: 藤本 ゆかり，深瀬 浩一，髙津 聖志，長井 良憲，岡本 直樹
  • 権利者名: 藤本 ゆかり，深瀬 浩一，髙津 聖志，長井 良憲，岡本 直樹
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-203801
  • 出願年月日: 2013-09-30
• [産業財産権] IL-1及びTNF活性阻害剤 (2013)
  • 発明者名: 髙津 聖志，平井 嘉勝，長井 良憲，松永 孝之
  • 権利者名: 髙津 聖志，平井 嘉勝，長井 良憲，松永 孝之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-271897
  • 出願年月日: 2013-12-27