インフラマソームを活性化する内因性リガンドの探索・同定とその病理学的意義の解明

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24117710
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2013年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: インフラマソーム / 内因性リガンド / 探索 / 疾患構造生物学 / 病理学 / 炎症学 / 膠原病内科学 / 病態生化学 / 物性物理化学 / 疾患遺伝学 / 蛋白質化学

研究概要

ASCは細胞がIL-1βを周囲に放出するために必須の分子で、ASCを含む複合体は、炎症を惹起するという意味からインフラマソームと呼ばれる。最もよく研究されているNLRP3インフラマソームは、細胞外から侵入する多くの病原体や、細胞内の代謝産物などの危険物質を認識して活性化することが報告されている。しかしながら、これまで直接相互作用してインフラマソームを活性化する真のリガンドがなにか不明であった。そこで、その真のリガンドを探索するために、愛媛大学プロテオサイエンスセンターのコムギ胚芽無細胞蛋白質合成システムにより、試験管内にインフラマソーム構成蛋白質であるNLRP3, ASC, カスパーゼ1を混合させ、それらの近接を指標にインフラマソームの活性化を検出するシステムの構築を行った。これまでに報告されている細菌やウィルスなど外因性リガンドを陽性対照としたシステムの構築を目指したが、数種の陽性対照を加えてもインフラマソームの近接を検出することができなかった（未発表)。そこで、NLRP3の持続活性化が示唆されているクリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)の変異をNLRP3に導入したところ、リガンドなしでのインフラマソームの近接が確認された。このことにより内因性リガンドの探索のための試験管内インフラマソーム再構成システムが動いていることが確認できた。最終年度までに、このシステムを利用して、インフラマソームを活性化する内因性リガンドの探索を行った。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Defect of suppression of inflammasome-independent interleukin-8 secretion from SW982 synovial sarcoma cells by familial Mediterranean fever-derived pyrin mutations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama R, Agematsu K, Migita K, Nakayama J, Mokuda S, Ogura F, Haraikawa K, Okumura C, Suehiro S, Morikawa S, Ito Y, Masumoto J
  • 雑誌名: Mol Biol Rep 巻: 41 号: 1 ページ: 545-553
  • DOI: 10.1007/s11033-013-2890-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] icrovasculature of Carotid Atheromatous Plaques: Hemorrhagic Plaques Have Dense Microvessels with Fenestrations to the Arterial Lumen. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurata M, Nose M, Shimazu Y, Aoba T, Kohada Y, Yorioka S, Suehiro S, Fukuoka E, Matsumoto S, Watanabe H, Kumon Y, Okura T, Higaki J, Masumoto J.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: S1052-3057 ページ: 507-507
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab improved clinical symptoms of a patient with systemic tophaceous gout who had symmetric polyarthritis and fever: An alternative treatment by blockade of interleukin-6 signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Mokuda S, Kanno M, Takasugi K, Okumura C, Ito Y, Masumoto J
  • 雑誌名: SAGE Open Medical Case Reports 巻: 2 ページ: 13519774-13519774
  • DOI: 10.1177/2050313x13519774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-related MTX-LPD in rheumatoid arthritis patients exhibits a viral pattern of the CD64 and CD35 expression on neutrophils: Three case reports (2014)
  • 著者名/発表者名: Mokuda S, Miyazaki T, Saeki Y, Masumoto J, Kanno M, Takasugi K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The contribution of SAA1 polymorphisms to Familial Mediterranean fever susceptibility in the Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Agematsu K, Masumoto J, Ida H, Honda S, Jiuchi Y, Izumi Y, Maeda Y, Uehara R, Nakamura Y, Koga T, Kawakami A, Nakashima M, Fujieda Y, Nonaka F, Eguchi K, Furukawa H, Nakamura T, Nakamura M, Yasunami M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 2 ページ: e55227-e55227
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vibrio parahaemolyticus effector proteins suppress inflammasome activation by interfering with host autophagy signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Naomi Higa, Claudia Toma, Yukiko Koizumi, Noboru Nakasone, Toshitsugu Nohara and Toshihiko Suzuki
  • 雑誌名: PloS Pathogen 巻: 9(1) 号: 1 ページ: e1003142-e1003142
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1003142
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4-related disease-like fibrosis as an indicator of IgG4-related lymphadenopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uehara T, Masumoto J, Yoshizawa A, Kobayashi Y, Hamano H, Kawa S, Oki K, Oikawa N, Honda T, Ota H.
  • 雑誌名: Ann Diagn Pathol 巻: 17 号: 5 ページ: 416-20
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2013.04.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] The inflammasome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okumura C, Haraikawa K, Suehiro S, Ito Y, Masumoto J.
  • 雑誌名: Nihon Rinsho 巻: 71 ページ: 1497-1504
  • NAID: 10029897864
• [雑誌論文] インフラマソーム (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥村力, 原井川果歩, 末廣聡美, 伊藤有紀, 増本純也
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 71 ページ: 2013-2018
  • NAID: 10029897864
• [雑誌論文] Familial Mediterranean fever in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Uehara R, Nakamura Y , Yasunami M, Tsuchiya-Suzuki A, Yazaki M
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 91 号: 6 ページ: 337-343
  • DOI: 10.1097/md.0b013e318277cf75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of long-form N-acetylglucosamine-6-0-sulfo-transferase1in human high endothelial venules (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara M, KobayashiM, Hoshino H, Uchimura K, NakadaT, Masumoto J, Sakai Y, Fukuda M, Nakayama J
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 60 号: 5 ページ: 397-407
  • DOI: 10.1369/0022155412437613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of gastric gland mucin in preventing gastric cancer in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Karasawa F, Shiota A, Goso Y, Kobayashi M, Sato Y, Masumoto J, Fujiwara M, Yokosawa S, Muraki T, Miyagawa S, Ueda M, Fukuda MN, Fukuda M, Ishihara K, Nakayama J
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 122 号: 3 ページ: 923-934
  • DOI: 10.1172/jci59087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter pylori 感染と消化管自然免疫 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金子賢太郎, 増本純也
  • 雑誌名: 日本ヘリコバクター学会誌 巻: 14 ページ: 24-28
• [学会発表] シンポジウム5自己炎症症候群：自己炎症疾患とインフラマソーム (2013)
  • 著者名/発表者名: 増本純也
  • 学会等名: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症疾患とインフラマソーム (2013)
  • 著者名/発表者名: 増本純也
  • 学会等名: 第５７回日本リウマチ学会総会・学術集会/第２２回国際リウマチシンポジウム 国立京都国際会館, 京都, 日本
  • 発表場所: 国立京都国際会館, 京都, 日本
  • 招待講演
• [学会発表] Defect of suppression of interleukin-8 secretion from SW982 synovial sarcoma cells by Japanese familial Mediterranean fever-derived pyrin mutations (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama R, Masumoto J.
  • 学会等名: The 12th Biennial Internatinal Endotoxin Innate immunity Society meeting
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-10-23
• [学会発表] 家族性地中海熱のMEFV多型遺伝子産物による滑膜肉腫細胞からのサイトカイン産生の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 増本純也, 杉山梨乃, 中山淳, 倉田美恵, 宮崎龍彦
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-26
• [図書] 自己炎症性疾患・自然免疫不全症とその近縁疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 増本純也(分担執筆)
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 愛媛大学 プロテオサイエンスセンター 病理学部門
  • URL: http://www.pros.ehime-u.ac.jp/section/09.html
• [備考] 愛媛大学 プロテオサイエンスセンター 病理学部門
  • URL: http://www.pros.ehime-u.ac.jp/section/09.html