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動脈硬化におけるチロシンキナーゼSykを介した自然免疫炎症の解明

公募研究

研究領域内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
研究課題/領域番号 24117719
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関帝京大学

研究代表者

河野 肇  帝京大学, 医学部, 准教授 (60585074)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
2013年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2012年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
キーワード自然炎症 / 動脈硬化 / sykキナーゼ / HDL / TLR / IL-1 / インフラマソーム
研究概要

(1) 動脈硬化におけるチロシンキナーゼsykの関与を検討するために、sykコンディショナルノックアウトマウスを動脈硬化発症ストレインにおいて樹立した。即ち、タモキシフェン感受性Lyz-creトランスジェニックマウスとの交配を樹立し、更にLDL受容体欠失マウスとの交配を確立した。また、apoe欠失マウスとの交配を進めている。これらのマウスにおいて高脂肪食の負荷を開始する予定である。タモキシフェンを投与することによりsykを欠失させ、順次8-16週間の高脂肪食の負荷の後、動脈硬化の程度を大動脈洞と大動脈において病理標本を用いて定量する。
(2) 善玉コレステロール(HDL)の血清濃度と動脈硬化の進展は逆相関することが観察研究から良く知られているが、その機序としてはHDLのコレステロールの末梢より肝臓への逆輸送によるものと考えられていた。しかし近年のCETP阻害薬の大規模臨床試験の結果からは、HDLの逆輸送効果以外に抗炎症効果が重要であると想定された。我々は、マウスにおけるd-galactosamineとTLRリガンドによる肝障害における検討を通して、apoAI蛋白とフォスファチジルコリンからなるHDLが抗炎症効果を発揮することを確認した。驚くべきことに、この抗炎症効果はヒト血清から純化した、その中に中性脂肪を含むHDLにおいても抗炎症効果が認められ、HDLの脂質逆輸送によるものではないことが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2013 2012 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] In vivo evaluation of neutrophil recruitment in response to sterile particulates2013

    • 著者名/発表者名
      Tamiko Yanagida, Kaoru Orihashi, Hajime Kono
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.)

      巻: 1040 ページ: 211-221

    • DOI

      10.1007/978-1-62703-523-1_16

    • ISBN
      9781627035224, 9781627035231
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The IL-1-dependent sterile inflammatory response has a substantial caspase-1-independent component that requires cathepsin C2012

    • 著者名/発表者名
      Kono H, Orlowski GM, Patel Z, Rock KL.
    • 雑誌名

      Journal of Immunology

      巻: 189 号: 7 ページ: 3734

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1200136

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Anti-inflammatory Property of HDL in NOD1 Ligand induced Kawasaki Arteritis in Mice

    • 著者名/発表者名
      H. Kono, T. Yanagida, H. Kikuchi, K. Asako
    • 学会等名
      American college of Rheumatology
    • 発表場所
      San Diego, USA
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Reconstituted HDL Ameliorates NOD1 Ligand Induced Kawasaki Arteritis in Mice

    • 著者名/発表者名
      H. Kono,T. Yanagida, H. Kikuchi, K. Asako
    • 学会等名
      EULAR
    • 発表場所
      Berlin, Germany
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] The IL-1-dependent sterile inflammatory response has asubstantial caspase-1-independent domponent that requires cathepsin C

    • 著者名/発表者名
      H. Kono, G. Orlowski, Z. Patel, K. L. Rock
    • 学会等名
      IEIIS
    • 発表場所
      Tokyo
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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