代謝性自然炎症を制御するメタボリックｓＰＬＡ２の新しい機能

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 24117724
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 武富 芳隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主任研究員 (40365804)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2013年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2012年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: メタボリックシンドローム / 動脈硬化 / 分泌性ホスホリパーゼA2 / 自然炎症 / ホスホリパーゼA2 / 肥満

研究概要

脂肪細胞から分泌され、肥満を制御する2種の脂質分解酵素（分泌性ホスホリパーゼA2, sPLA2）、すなわち、PLA2G5ならびにPLA2G2Eを同定した（Cell Metab, 2014）。これら2種のsPLA2は過栄養に伴い脂肪細胞において著しく発現誘導された。
PLA2G5欠損マウスでは、高脂肪食負荷による肥満が野生型マウスと比べて増悪し、内臓脂肪蓄積、脂肪肝、高脂血症、インスリン抵抗性の悪化が認められた。欠損マウスの内臓脂肪組織では炎症促進性のM1マクロファージが増加する一方、炎症抑制性のM2マクロファージは減少しており、慢性炎症のバランスが促進へと傾いていた。肥満により肥大化した脂肪細胞から放出される飽和脂肪酸（パルミチン酸など）は脂肪組織の慢性炎症を惹起し、M1マクロファージを誘導する。リピドミクスの結果、脂肪細胞から分泌されたPLA2G5は血漿中の低密度リポタンパク質に作用し、粒子を構成する主要リン脂質であるホスファチジルコリンから不飽和脂肪酸（オレイン酸、リノール酸など）を遊離することが判明した。この不飽和脂肪酸は、パルミチン酸によるM1マクロファージの誘導に対して拮抗的に作用し、M2マクロファージへの形質変換を促進した。よって、PLA2G5はリポタンパク質粒子のリン脂質から不飽和脂肪酸を動員することで、脂肪組織の慢性炎症を抑制する役割を持つことが明らかとなった。
一方、PLA2G2E欠損マウスでは肥満、脂肪肝、高脂血症の改善が認められた。リピドミクスの結果、PLA2G2Eはリポタンパク質中の微量リン脂質であるホスファチジルエタノールアミンとホスファチジルセリンを選択的に分解していることが判明した。よって、脂肪組織から分泌されるPLA2G2Eは、リポタンパク質の微量リン脂質の量を調節することで、脂肪組織や肝臓への脂質の運搬・貯蔵を促進する役割を担うものと結論した。

現在までの達成度 (区分)

理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The Adipocyte-Inducible Secreted Phospholipases PLA2G5 and PLA2G2E Play Distinct Roles in Obesity (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., et al. (第2著者)
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] sPLA2を起点とした脂質ネットワークによる免疫制御の新機軸 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 雑誌名: 生化学 巻: 86 ページ: 286-291
• [雑誌論文] sPLA2を起点とした脂質ネットワークによる生命応答制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 雑誌名: 医学の歩み 巻: 248 ページ: 949-955
• [雑誌論文] 局所環境のPGD2を動員してアレルギーを制御するAnaphylactic sPLA2の発見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 雑誌名: 新学術領域研究「生命応答を制御する脂質マシナリー」ニュースレター 巻: 4 ページ: 24-26
• [雑誌論文] Lymphoid tissue phospholipase A2 group IID resolves contact hypersensitivity by driving antiinflammatory lipid mediators. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Yamamoto K, Taketomi Y, Sato H, Shimo K, Kobayashi T, Ishikawa Y, Ishii T, Nakanishi H, Ikeda K, Taguchi R, Kabashima K, Arita M, Arai H, Lambeau G, Bollinger JM, Hara S, Gelb MH, Murakami M.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 210 号: 6 ページ: 1217-1234
  • DOI: 10.1084/jem.20121887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cell maturation is driven via a novel group III phospholipase A2-prostaglandin D2-DP1 receptor paracrine axis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taketomi, Y., Morimoto, K., Murakami, M., et al., 他30名
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: (印刷中) 号: 6 ページ: 554-63
  • DOI: 10.1038/ni.2586
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMP-activated protein kinase negatively regulates FcεRI-mediated mast cell signaling and anaphylaxis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hwang SL, Li X, Lu Y, Jin Y, Jeong YT, Kim YD, Lee IK, Taketomi Y, Sato H, Cho YS, Murakami M, Chang HW.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 132 号: 3 ページ: 729-736
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.02.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] 分泌性ホスホリパーゼA2 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 24 ページ: 70-78
• [雑誌論文] 脂質メディエーターによるアレルギー制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 118-128
• [雑誌論文] 脂質ネットワークとアナフィラキシー (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 20 ページ: 38-48
• [雑誌論文] The expression of phospholipase A2 group X is inversely associated with metastasis in colorectal cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi, M.
  • 雑誌名: Oncol. Lett. 巻: 5 号: 2 ページ: 533-538
  • DOI: 10.3892/ol.2012.1067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Small RNA Transcriptomes of Two Types of Exosomes in Human Whole Saliva Determined by Next Generation Sequencing (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, Y.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 36 号: 1 ページ: 66-75
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00607
  • NAID: 130003361349
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unraveling the secrets of secreted phospholipase A2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Trends Cell. Mol. Biol. 巻: 7 ページ: 57-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] アナフィラキシーを制御する脂質ネットワーク (2012)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 58 ページ: 550-559
  • 査読あり
• [学会発表] ホスホリパーゼA2を基軸とした脂質免疫制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 招待講演
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA2は動脈硬化を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 他3名
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 脂質メディエーターによるアレルギー制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 第77回日本皮膚科学会東京支部学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA2は動脈硬化を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 他3名
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] PLA2G3-PGD2 circuitはアレルギーを制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 新学術領域研究「自然炎症」＋「脂質マシナリー」合同若手ワークショップ
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Group III phospholipase A2 regulates mast cell maturation and anaphylaxis through a novel paracrine PGD2 loop (2013)
  • 著者名/発表者名: Taketomi, Y. et al.
  • 学会等名: 5th International Conference on Phospholipase A2 Mediated Signaling in Translational Medicine
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
• [学会発表] マスト細胞を制御するホスホリパーゼA2分子群の網羅的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上野紀子
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] メタボリックシンドロームにおけるX型分泌型ホスホリパーゼA2の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] メタボリックシンドロームにおけるIID型、IIE型分泌型ホスホリパーゼA2の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 牛田絢子
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] PLA2G3, a mammalian homolog of anaphylactic sectered phospholipase A2 in bee venom, facilitates proper maturation of mast cells through the paracrine PGD2 loop (2012)
  • 著者名/発表者名: Taketomi, Y.
  • 学会等名: The 12th Annual International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2012-10-23
• [学会発表] PLA2G5, a sectered phospholipase A2 induced in hypertrophic adipocytes, regulates systemic lipid metabolism and obesity (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato, H.
  • 学会等名: The 12th Annual International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2012-10-23
• [学会発表] PLA2G2D, a lymphoid tissue-associated sectered phospholipase A2, resolves inflammation by driving an anti-inflammatory lipid program (2012)
  • 著者名/発表者名: Miki, Y.
  • 学会等名: The 12th Annual International Endotoxin Innate Immunity Society (IEIIS) Meeting
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2012-10-23
• [学会発表] マスト細胞を制御する新しい脂質マシナリー (2012)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆
  • 学会等名: 第33回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] マスト細胞を制御する新しい脂質マシナリー (2012)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆
  • 学会等名: 第54回脂質生化学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] Secreted phospholipase A2s in skin biology (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Lipid Mediators
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2012-06-06
  • 招待講演
• [学会発表] Novel roles of phospholipase A2 enzymes and lipid machineries in allergic inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 学会等名: International Symposium “Allergy and Inflammation”
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質メディエーターの新機軸
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 第25回鹿児島呼吸器セミナー
  • 発表場所: 鹿児島
  • 招待講演
• [学会発表] PLA2を起点とした脂質ネットワークによるアレルギー制御
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 第23回東京免疫フォーラム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] PLA2を起点とした脂質ネットワークによるアレルギー制御
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 第12回ホスファチジルセリン研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] マスト細胞を制御する新たな脂質ネットワークの発見
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] 動脈硬化症の新しい診断・治療標的 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 体に蓄えられた魚の油が病気を止める -体に優しい脂質を動かし炎症にブレーキをかける酵素の発見-
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/05/20n5o400.htm
• [備考] III型ホスホリパーゼA2-プロスタグランジンD2経路はマスト細胞の成熟を制御する
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/6996#more-6996
• [備考] 花粉症などのアレルギー克服に期待 -東京都、新たな脂質代謝経路を解明
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2013/05/01/113/index.html
• [備考] アレルギーを起こす新しい脂質代謝経路を解明 -花粉症等アレルギー克服に向けての新しい創薬に期待-
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/04/20n4u600.htm
• [備考] PLA2G3酵素、新規抗アレルギー薬の創薬標的として有望
  • URL: http://www.wic-net.com/report/2011/5.html
• [備考] III型分泌性ホスホリパーゼA2-プロスタグランジンD2経路はマスト細胞の成熟を制御する
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/6996#more-6996
• [備考] アレルギーを起こす新しい脂質代謝経路を解明
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/04/20n4u600.htm
• [備考] アレルギーを起こす新しい脂質代謝経路を解明
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2013/0430.html
• [産業財産権] ホスホリパーゼA2G3を指標としたスクリーニング方法 (2013)
  • 発明者名: 村上誠、武富芳隆
  • 権利者名: 村上誠、武富芳隆
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-073775
  • 出願年月日: 2013-03-29