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自然リンパ球に作用し、腸管恒常性維持に関与する内因性リガンドの同定

公募研究

研究領域内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
研究課題/領域番号 24117725
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学

研究代表者

澤 新一郎  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80611756)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2013年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2012年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
キーワード免疫学 / リンパ球 / 粘膜免疫 / RORgt / 腸管免疫 / 自然リンパ球 / サイトカイン / リンパ組織
研究概要

自然リンパ球は細胞表面に抗原受容体を発現しないリンパ球系細胞群として近年再定義された。自然リンパ球のうち、核内受容体RORgtを発現する自然リンパ球(ILC3)は腸管粘膜固有層に存在し、腸管上皮細胞の生存・維持やリンパ組織の形成に関与している。ILC3は胎児期より粘膜組織に存在し、IL-17A、IL-22、GM-CSF等の炎症性サイトカインやLymphotoxin a1b2, RANKL等のTNFファミリーサイトカインを強力に産生するが、その発現制御機構の詳細は明らかになっていない。本研究ではILC3機能を制御する内因性リガンドおよびその細胞内シグナルの同定を試みた。まず、健常野生型マウス腸管に存在するILC3をRORgt-EGFPリポーターマウスを用いて単離し、発現遺伝子を網羅的に解析した。その結果、1) T細胞受容体下流に相当する種々のシグナル分子が数多く存在すること、2) 細胞表面には抑制性NK受容体群が存在すること、3)RANK (Tnfrsf11a)をはじめとするTNF受容体ファミリーが多く発現すること、が明らかになった。ILC3をin vitroにおいてCalcineurin阻害剤FK506で処理したところ、IL-22産生が阻害された。FK506はクローン病への治療効果が報告されており、ILC3におけるCalcineurin依存的に発現するサイトカイン発現制御がクローン病治療において重要であることが示唆された。ILC3にはRANKが発現し、リンパ組織微小環境の構築、細胞機能の制御に寄与していることが推察された。ILC3細胞特異的にRANK発現を欠損させたマウスを作成しILC3におけるIL-17A、IL-22発現を検討したが、機能的には野生型マウスと同等であった。一方、ILC3に発現する抑制性NK受容体のリガンドの同定およびILC3における抑制性NK受容体の機能的意義については研究期間内での検討には至らず、反省すべき点である

現在までの達成度 (区分)
理由

25年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

25年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2013 実績報告書
  • 2012 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into TH17 cells in autoimmune arthritis.2014

    • 著者名/発表者名
      Komatsu, N., Okamoto, K., Sawa, S., Nakashima, T., Oh-hora, M., Kodama, T., Tanaka, S., Bluestone, JA. and Takayanagi, H.
    • 雑誌名

      Nature Medicine

      巻: 20 号: 1 ページ: 62-68

    • DOI

      10.1038/nm.3432

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 自然リンパ球と腸管免疫2013

    • 著者名/発表者名
      澤 新一郎
    • 雑誌名

      皮膚アレルギーフロンティア

      巻: 11 ページ: 50-51

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Chasing fates of intestinal innate lymphocytes.2013

    • 著者名/発表者名
      Shinichiro SAWA
    • 学会等名
      New Perspectives in Basic and Applied Immunology Symposium
    • 発表場所
      ドイツ癌研究センター(ハイデルベルグ)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Do RORgt+ innate lymphpid cells play critical role in the intestinal immunity2013

    • 著者名/発表者名
      Shinichiro Sawa, Gerard Eberl and Hiroshi Takatyanagi
    • 学会等名
      Kyoto T cell Confeence
    • 発表場所
      京都大学
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 東京大学大学院医学系研究科 病因・病理学専攻 免疫学講座 高柳研究室

    • URL

      http://www.osteoimmunology.com/index.html

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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