| 配分額 *注記 |
8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
2014年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2013年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
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| 研究実績の概要 |
コヒーシン複合体は染色体の接着に関わるタンパク質複合体で、ヒトではSmc1, Smc3, Rad21, Stag1/2という４つのサブユニットから構成されるリング状の構造を形成する。このリング状の構造の中に、細胞周期S期での複製により生じた姉妹染色分体を束ねて接着し (コヒージョン形成)、染色体を正確に分配するという、細胞の分裂・増殖に必須の役割を担っている。一方でコヒーシン複合体の構造的な特徴から、ゲノムをループ状に束ね、離れたエンハンサーを空間的にプロモーターの近傍に配置し、適切な相互作用を可能にすることで、遺伝子の転写を調節すると想定されている。中枢神経細胞を含む分化後の細胞では、上記の様な機構でコヒーシンが遺伝子発現調節に寄与するものと考えられているが、その証拠は示されていない。また、ヒトのコヒーシン関連遺伝子の変異により引き起こされる疾患であるCornelia de Lange Syndrome (CdLS)では、姉妹染色体分配に異常を呈さないにも拘らず、精神遅滞、四肢の形成異常、などの分化発生異常を伴うことが知られている。このことは、コヒーシンの染色体接着以外の機能、即ち遺伝子発現調節機能が細胞分化に重要であることを示唆している。
我々は、コヒーシンの機能低下が中枢神経の発生・発達に及ぼす影響を明らかにするため、コヒーシンサブユニットの一つであるSmc3のコンディショナルノックアウトマウスを作成した。これまでに、Smc3ヘテロ欠損マウスでは、樹状突起の複雑化、スパインの形態異常が生じることが確認された。電子顕微鏡像からはポストシナプスの形態異常が観察された。コヒーシンの遺伝子発現調節機能が破綻したためにこれらの異常が生じたのか検証するため、ヘテロ欠損マウスの大脳皮質における遺伝子発現変動を調べた。現在、コヒーシンのターゲット遺伝子の同定を試みている。
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