• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

ALSと脊髄小脳変性症に共通した発症病態の解明

公募研究

研究領域シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
研究課題/領域番号 25110719
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関大阪大学

研究代表者

河原 行郎  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80542563)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
2014年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2013年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
キーワード脳神経疾患 / RNA / 筋萎縮性側索硬化症 / 脊髄小脳変性症 / 痴呆 / 遺伝子
研究実績の概要

SCA2型は、Ataxin-2遺伝子のCAGリピート(ポリグルタミン鎖)異常伸長が原因であるが、最近になって本リピートの中等度伸長が、ALSの発症を有意に高めることが判明し、Ataxin-2の機能破綻が、両疾患に共通した神経変性機構の根底にあると考えられる。しかしながら、Ataxin-2の生理的機能は依然として不明であった。Ataxin-2は、RNAプロセッシングに関与するlike-Sm (LSm)タンパク質ファミリーに属し、poly(A)鎖結合タンパク質PABPC1と直接結合する。このため本研究は、Ataxin-2の生理的機能を同定し、これを基盤として神経変性疾患に共通した発症メカニズムを解明することを目的として開始した。まず、培養細胞を用いてAtaxin-2の安定発現細胞株を樹立し、Ataxin-2に結合するRNAを回収するため、PAR-CLIP法を適用した。その結果、何らかのRNAがPABPC1非依存的にAtaxin-2に直接結合していることが分かった。このため、これを鋳型にしてcDNAライブラリーを作成し、網羅的シーケンスを行った。その結果、Ataxin-2は、mRNAの3’非翻訳領域に存在するウリジンに富んだ配列 (U-rich element)を認識することを発見した。これらの配列の中には、mRNAの安定性を規定することがよく知られているAU-rich elementも含まれていた。このため、Ataxin-2もmRNAの安定性を制御していると考えられたため、Ataxin-2の発現を抑制または過剰にした後、全遺伝子の発現量の変動を解析した。その結果、Ataxin-2は、標的mRNAの安定化を促進し、その結果タンパク質の発現量を増加させることが分かった。この機能を発揮するには、Ataxin-2が標的mRNAに直接結合することが必要不可欠であった。また、神経変性と関連するAtaxin-2中のポリグルタミン(PolyQ)鎖異常伸長は、本機能を減弱させることが分かり、標的遺伝子の発現調節能を低下させることが、神経変性の一因になっている可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2015 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (11件) (うち査読あり 5件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (13件) (うち招待講演 5件) 図書 (1件) 備考 (3件)

  • [雑誌論文] The cleavage pattern of TDP-43 determines its rate of clearance and cytotoxicity.2015

    • 著者名/発表者名
      Li, Q., Yokoshi, M., Okada, H., Kawahara, Y.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 6 号: 1 ページ: 6183-6183

    • DOI

      10.1038/ncomms7183

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Cross-Linking and Immunopresipitation of Nuclear RNA-Binding Proteins2015

    • 著者名/発表者名
      Li,Q., Uemura,Y., Kawahara,Y.
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology

      巻: 1262 ページ: 247-263

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-2253-6_15

    • ISBN
      9781493922529, 9781493922536
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] RNA代謝異常を介した神経変性疾患の発症病態2015

    • 著者名/発表者名
      余越萌, 河原行郎
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 51(1) ページ: 37-41

    • NAID

      130007447862

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [雑誌論文] Direct binding of Ataxin-2 to distinct elements in 3' UTRs promotes mRNA stability and protein expression.2014

    • 著者名/発表者名
      Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., and Kawahara, Y.
    • 雑誌名

      Molecular cell

      巻: 55 号: 2 ページ: 186-198

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2014.05.022

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 神経変性疾患関連タンパク質Ataxin-2は3’非翻訳領域にある特定の配列に直接結合することによって、mRNAの安定性を促進しタンパク質発現を増加させる2014

    • 著者名/発表者名
      余越萌, 河原行郎
    • 雑誌名

      新着論文レビュー

      巻: e9044

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [雑誌論文] RNA代謝と神経変性2014

    • 著者名/発表者名
      植村有里, 河原行郎
    • 雑誌名

      Brain Medical

      巻: 26(3) ページ: 209-215

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [雑誌論文] RNA疾患研究の新展開2014

    • 著者名/発表者名
      河原行郎, 塩見美喜子
    • 雑誌名

      Medical Science Digest

      巻: 40(7) ページ: 324-325

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [雑誌論文] Human diseases caused by germline and somatic abnormalities in microRNA and microRNA-related genes.2014

    • 著者名/発表者名
      Kawahara, Y
    • 雑誌名

      Congenital Anomalies

      巻: 54 号: 1 ページ: 12-21

    • DOI

      10.1111/cga.12043

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] ノンコーディングRNAと神経変性疾患2013

    • 著者名/発表者名
      河原 行郎
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 247 ページ: 421-426

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症とRNA結合タンパク質2013

    • 著者名/発表者名
      河原 行郎
    • 雑誌名

      領域融合レビュー

      巻: e010 ページ: 1-8

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] microRNAの修飾とその機能2013

    • 著者名/発表者名
      余越 萌、河原 行郎
    • 雑誌名

      実験医学(増刊)

      巻: 31 ページ: 1124-1131

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Ataxin-2 stabilizes mRNA through the direct binding to the distinct motifs in 3’UTRs.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto, M., Yokoshi, M., Li, Q., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
    • 学会等名
      NCI Symposium “RNA Biology 2015”
    • 発表場所
      Bethesda, MA, USA
    • 年月日
      2015-03-11 – 2015-03-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 複数の神経変性疾患に関与するAtaxin-2の生理的・病理的役割について2014

    • 著者名/発表者名
      余越 萌、李 全、山本 宗隆、河原 行郎
    • 学会等名
      第37回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜 神奈川
    • 年月日
      2014-11-25 – 2014-11-27
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Ataxin-2 promotes the stability of mRNA through the direct binding to the distinct motifs.2014

    • 著者名/発表者名
      Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., *Kawahara, Y
    • 学会等名
      Joint Australia and Japan RNA Meeting 2014
    • 発表場所
      Sydney, Australia
    • 年月日
      2014-11-02 – 2014-11-05
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Ataxin-2 promotes the stability of mRNA through the direct binding to the distinct motifs.2014

    • 著者名/発表者名
      Yokoshi, M., Li, Q., Yamamoto, M., Okada, H., Suzuki, Y., Kawahara, Y
    • 学会等名
      EMBL Symposium “Complex Life of mRNA”
    • 発表場所
      Heidelberg, Germany
    • 年月日
      2014-10-05 – 2014-10-08
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Elucidation of Ataxin-2-mediated regulation of RNA metabolism2014

    • 著者名/発表者名
      Kawahara, Y
    • 学会等名
      第37回日本神経科学大会
    • 発表場所
      横浜 神奈川
    • 年月日
      2014-09-11
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経変性疾患関連タンパク質Ataxin-2によるmRNA安定化機構の解明2014

    • 著者名/発表者名
      余越 萌、李 全、山本 宗隆、河原 行郎
    • 学会等名
      第16回日本RNA学会年会
    • 発表場所
      名古屋 愛知
    • 年月日
      2014-07-23 – 2014-07-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Ataxin-2の生理的機能とpolyQ鎖伸長の病的意義について2014

    • 著者名/発表者名
      河原 行郎
    • 学会等名
      第16回日本RNA学会年会
    • 発表場所
      名古屋 愛知
    • 年月日
      2014-07-23
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] RNA binding proteins involved in neurodegeneration2014

    • 著者名/発表者名
      Kawahara, Y
    • 学会等名
      第12回日本プロテオーム学会年会
    • 発表場所
      筑波 茨城
    • 年月日
      2014-06-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Identification of common targets of TDP-43 and FUS by PAR-CLIP.2014

    • 著者名/発表者名
      1. Li, Q., Yamamoto, M., Yokoshi, M., Suzuki, Y., Kawahara Y.
    • 学会等名
      New Frontier of Molecular Neruopathology 2014
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Toward a comprehensive analysis of Ataxin-2 functions for the understanding of a common mechanism underlying neurodegeneration2014

    • 著者名/発表者名
      Kawahara, Y
    • 学会等名
      第91回日本生理学会年会
    • 発表場所
      鹿児島
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] PAR-CLIP法を用いたTDP-43とFUSに共通するターゲットの同定2013

    • 著者名/発表者名
      山本 宗隆、李 全、鈴木 穣、河原 行郎
    • 学会等名
      第15回RNAミーティング
    • 発表場所
      愛媛
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Comprehensive analysis of the roles of TDP-43 and FUS in RNA processing2013

    • 著者名/発表者名
      2. Li, Q., Yamamoto, M., Seno, S., Matsuda, H., Suzuki, Y., Kawahara Y.
    • 学会等名
      第36回日本神経科学大会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Toward a comprehensive functional analysis of Ataxin-2 for the understanding of a common mechanism underlying neurodegeneration2013

    • 著者名/発表者名
      Kawahara, Y
    • 学会等名
      第36回日本神経科学大会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] Post-transcriptional gene regulation: RNA processing in eukaryotes.2013

    • 著者名/発表者名
      2. Valente, L., Kawahara, Y., Zinshteyn, B., Iizasa, H., Nishikura, K.
    • 総ページ数
      42
    • 出版者
      Wiley-VCH book
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [備考] Ataxin-2は、mRNAの安定性を促進しタンパク質発現を増加させる

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/jpn/activities/results/2014/003.html

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [備考] ALS等の発症の鍵を握る蛋白質Ataxin-2の機能を特定

    • URL

      http://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2014/20140620_1

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科遺伝子機能制御学教室研究成果

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/rna/publications.html

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

URL: 

公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi