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AAVベクターを応用した神経変性疾患の病態解析

公募研究

研究領域シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
研究課題/領域番号 25110729
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関自治医科大学

研究代表者

村松 慎一  自治医科大学, 医学部, 教授 (10239543)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)
2014年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
2013年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
キーワード筋萎縮性側索硬化症 / 脊髄小脳失調症 / 遺伝子治療 / 神経変性疾患
研究実績の概要

血液脳関門、髄液脳関門を透過して中枢神経系の広範な領域の神経細胞に目的の遺伝子を送達可能な改良型アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターを応用して、神経変性疾患のシナプス病態の解析と新規遺伝子治療法の開発を行った。筋萎縮性側索硬化症(ALS)では、運動ニューロンにおいてRNA編集酵素adenosine deaminase acting on RNA 2 (ADAR2) の発現が低下し、グルタミン酸AMPA受容体のGluA2サブユニットが未編集型となっている。この変化はALSに特異的な分子異常であり運動ニューロン死の原因である。また、1型脊髄小脳失調症(SCA1)では、DNA構造調節蛋白質high-mobility group box 1 (HMGB1) が減少している。これらの知見は、ADAR2あるいはHMGB1の補充が、それぞれALSとSCA1の遺伝子治療の標的となる事を意味する。ADAR2のコンディショナルノックアウトマウスは、家族性ALSのモデルマウスと異なり孤発性ALSの病態をより正確に反映している。ADAR2遺伝子を搭載した改良型AAVベクターをこの分子病態モデルマウスの血管内に投与し、進行性運動機能低下と運動ニューロン死を阻止することに成功した。また、HMGB1遺伝子を搭載した改良型AAVベクターをSCA1病態モデルマウスの髄液腔に投与し運動機能の改善と生存期間の著明な延長を得た。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2015 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件、 オープンアクセス 5件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (20件) (うち招待講演 3件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Knockdown of dopamine D2 receptors in the nucleus accumbens core suppresses methamphetamine-induced behaviors and signal transduction in mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Yoshiaki, Iida Asako, Muramatsu Shin-Ichi, Nitta Atsumi
    • 雑誌名

      The international journal of neuropsychopharmacology

      巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1-7

    • DOI

      10.1093/ijnp/pyu038

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] In utero gene therapy rescues microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction in neural stem progenitor cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Ito H, Shiwaku H, Yoshida C, Homma H, Luo H, Chen X, Fujita K, Musante L, Fischer U, Frints SG, Romano C, Ikeuchi Y, Shimamura T, Imoto S, Miyano S, Muramatsu SI, Kawauchi T, Hoshino M, Sudol M, Arumughan A, Wanker EE, Rich T, Schwartz C, Matsuzaki F, Bonni A, Kalscheuer VM, Okazawa H.
    • 雑誌名

      Mol Psychiatry

      巻: 20 号: 4 ページ: 459-71

    • DOI

      10.1038/mp.2014.69

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum.2015

    • 著者名/発表者名
      Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E, Abe M, Matsuda K, Takeo YH, Kohda K, Motohashi J, Takahashi A, Nagao S, Muramatsu SI, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 85 号: 2 ページ: 316-329

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2014.12.020

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Overexpression of Shati/Nat8l, an N-acetyltransferase, in the nucleus accumbens attenuates the response to methamphetamine via activation of group II mGluRs in mice2014

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Y., Ishikawa Y., Iegaki N., Sumi K., Fu K., Sato K., Furukawa-Hibi Y., Muramatsu S., Nabeshima T., Uno K., Nitta A.
    • 雑誌名

      Int. J. Neuropsychopharmacol.

      巻: 17 号: 08 ページ: 1-12

    • DOI

      10.1017/s146114571400011x

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intrastriatal gene delivery of GDNF persisitently attenuates methamphetamine self-administration and relapse in mice2013

    • 著者名/発表者名
      Yan Y, Miyamoto Y, Nitta A, Muramatsu S, Ozawa K, Yamada K, Nabeshima T
    • 雑誌名

      Int JNP

      巻: 16 号: 7 ページ: 1559-1567

    • DOI

      10.1017/s1461145712001575

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Regulation of the dopaminergic system in a murine model of aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency2013

    • 著者名/発表者名
      Lee, N.-C., Shieh, Y.-D., Chien, Y.-H., Tzen, K.-Y., Yu, I.-S., Chen, P.-W., Hu, M.-H., Hu, M., Muramatsu, S., Ichinose, H., et al.
    • 雑誌名

      Neurobiology of disease

      巻: 52 ページ: 177-90

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2012.12.005

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Global brain delivery of neprilysin gene by intravascular administration of AAV vector in mice2013

    • 著者名/発表者名
      Iwata N, Sekiguchi M, Hattori Y, Takahashi A, Asai M, Ji B, Higuchi M, Staufenbiel M, Muramatsu S, Saido TC.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 3 号: 1 ページ: 1472-1472

    • DOI

      10.1038/srep01472

    • NAID

      120006985953

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Systemic delivery of tyrosine-mutant AAV vectors results in robust transduction of neurons in adult mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Iida A, Takino N, Miyauchi H, Shimazaki K, Muramatsu S
    • 雑誌名

      Bio Med Res Int

      巻: 2013 ページ: 974819-974819

    • DOI

      10.1155/2013/974819

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rescue of amyotrophic lateral sclerosis phenotype in a mouse model by intravenous AAV9-ADAR2 delivery to motor neurons2013

    • 著者名/発表者名
      Yamashita T, Chai HL, Teramoto S, Tsuji S, Shimazaki K, Muramatsu S, Kwak S
    • 雑誌名

      EMBO Mol Med

      巻: 5(11) 号: 11 ページ: 1710-1719

    • DOI

      10.1002/emmm.201302935

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] AADC deficiency: occurring in humans, modeled in rodents.2013

    • 著者名/発表者名
      Hwu WL, Lee NC, Chien YH, Muramatsu S, Ichinose H
    • 雑誌名

      Adv Pharmacol

      巻: 68 ページ: 273-284

    • DOI

      10.1016/b978-0-12-411512-5.00013-0

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 神経変性疾患に対する遺伝子治療開発.2015

    • 著者名/発表者名
      村松慎一
    • 学会等名
      平成26年度文部科学省科学研究費補助金「新学術領域研究」シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成 平成26年度冬の班会議
    • 発表場所
      強羅
    • 年月日
      2015-03-01
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] FMT-PETによるParkinson 病の病態解析.2015

    • 著者名/発表者名
      小野さやか, 藤本健一, 池口邦彦, 佐藤俊彦, 村松慎一
    • 学会等名
      第54回日本定位・機能神経外科学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-01-17
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] AAVベクターによる遺伝子治療.2015

    • 著者名/発表者名
      村松慎一
    • 学会等名
      第54回日本定位・機能神経外科学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2015-01-16
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Gene therapy for Parkinson Disease.2014

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu S
    • 学会等名
      The First Asian Symposium on AADC Deficiency
    • 発表場所
      Taipei
    • 年月日
      2014-12-21
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Parkinson病の遺伝子治療.2014

    • 著者名/発表者名
      村松慎一
    • 学会等名
      第32回日本神経治療学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2014-11-22
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] FMT-PETによるパーキンソン病のすくみ足の病態解析.2014

    • 著者名/発表者名
      小野さやか, 藤本健一, 池口邦彦, 佐藤俊彦, 村松慎一
    • 学会等名
      第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2014-10-04
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 遺伝子治療と細胞治療. 神経変性の制御をめざして2014

    • 著者名/発表者名
      村松慎一
    • 学会等名
      第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      2014-10-03
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] パーキンソン病の遺伝子治療. AAVベクターを応用した神経・精神疾患の病態解明~基礎から臨床まで~2014

    • 著者名/発表者名
      村松慎一, 新田淳美
    • 学会等名
      第57回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      奈良
    • 年月日
      2014-10-01
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 大型動物の広範な中枢神経領域に遺伝子導入可能なアデノ随伴ウイルスベクターの開発.2014

    • 著者名/発表者名
      飯田麻子, 滝野直美, 嶋崎久仁子, 伊藤美加, 村松慎一
    • 学会等名
      第57回日本神経化学会大会
    • 発表場所
      奈良
    • 年月日
      2014-09-29
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Gene therapy for Parkinson’s disease in Japan: Current status and problems.2014

    • 著者名/発表者名
      村松慎一
    • 学会等名
      第55回日本神経学会学術大会シンポジウム
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2014-05-22
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Gene therapy clinical trial update for AADC.

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu S
    • 学会等名
      Cell and Gene Therapies for Inherited Metabolic Disease
    • 発表場所
      London
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] パーキンソン病のAADC遺伝子治療:長期効果遺伝子発現の検証.

    • 著者名/発表者名
      村松慎一
    • 学会等名
      第54回日本神経学会学術大会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Overexpression of shati/nat8l in the dorsal striatum affects emotional behaviors via dysfunction of serotonergic neuronal system in mice.

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Y, Iegaki N, Sumi K, Ishikawa Y, Furuta T, Hibi Y, Muramatsu S, Nabeshima T, Uno K, Nitta A
    • 学会等名
      The 36th Annual Meeting of Japan Neuroscience Society
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Widespread transduction of neurons in the primate brain using intrathecal injection of AAV vectors.

    • 著者名/発表者名
      Iida A, Takino N, Miyauchi H, Shibata H, Ono F, Muramatsu S
    • 学会等名
      The 36th Annual Meeting of Japan Neuroscience Society
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Distinct regulation mechanism of the dopamine content in the striatum from that in the midbrain.

    • 著者名/発表者名
      Iwashita Y, Tokuoka H, Munezane H, Muramatsu S, Ichinose H
    • 学会等名
      The 36th Annual Meeting of Japan Neuroscience Society
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Different effects of shati/nat8l-overexpression on the responses to methamphetamine between in mice nucleus accumbens and dorsal striatum.

    • 著者名/発表者名
      Nitta A, Ishikawa Y, Iegaki Y, Sumi K, Hurukawa-Hibi Y, Muramatsu S, Nabeshima T, Uno K, Miyamoto Y
    • 学会等名
      The 36th Annual Meeting of Japan Neuroscience Society
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Widespread neuronal transduction in the primate brain via intrathecal administration of adeno-associated virus vectors.

    • 著者名/発表者名
      Iida A, Takino N, Miyauchi H, Shibata H, Ono F, Muramatsu S:
    • 学会等名
      The 19th Annual Meeting of the Japan Society of Gene Therapy
    • 発表場所
      岡山
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Global and effective gene delinery of neprilysin to the brain via intravascular administration of AAV vector in alzheimer’s disease mice.

    • 著者名/発表者名
      Iwata N, Sekiguchi M, Hattori Y, Takahashi A, Asai M, Ji B, Higuchi M, Muramatsu S, Saido TC
    • 学会等名
      The 19th Annual Meeting of the Japan Society of Gene Therapy
    • 発表場所
      岡山
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 多系統萎縮症(NSA-P)のFMT-PET解析.

    • 著者名/発表者名
      小野さやか, 藤本健一, 池口邦彦, 村松慎一, 中野今治
    • 学会等名
      Movement Disorder Society Japan第7回学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Parkinson病に対する遺伝子治療の現状と課題.

    • 著者名/発表者名
      村松慎一
    • 学会等名
      第53回日本定位・機能神経外科学会 シンポジウム
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [図書] Cell therapy for Parkinson's disease. Clinical implications of fetal transplantation in Medicine.2013

    • 著者名/発表者名
      Kondo Y, Okuno T, Asari S, Muramatsu S
    • 総ページ数
      11
    • 出版者
      Springer-Verlag
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [図書] パーキンソン病の遺伝子治療・細胞移植, アクチュアル 脳・神経疾患の臨床 パーキンソン病と運動異常2013

    • 著者名/発表者名
      村松慎一
    • 総ページ数
      8
    • 出版者
      中山書店
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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