遺伝性側頭葉てんかんのシナプスおよび神経回路病態の解明

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 25110733
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 優子 生理学研究所, 細胞器官研究系, 准教授 (40416186)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円); 2014年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2013年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: てんかん / シナプス伝達 / 神経回路 / LGI1 / 神経科学 / 国際情報交換 / オランダ

研究実績の概要

けいれん発作の反復を主徴とする“てんかん”は人口の約1%に見られる頻度の高い神経疾患であり、その一部は難治性である。したがって、根本的なてんかん病態の理解と治療法の開発が待たれている。私共はこれまでに、家族性側頭葉てんかんの原因遺伝子産物である分泌蛋白質LGI1が膜蛋白質ADAM22/ADAM23のリガンドであり、脳内の主要な興奮性シナプス伝達を担うAMPA型グルタミン酸受容体の機能を促進することを見出した。また、LGI1機能欠損マウスでは海馬シナプスのAMPA受容体機能が低下し、てんかんが必発することを見出した。本研究では、LGI1遺伝子変異がシナプス伝達異常と神経回路異常をもたらす分子過程を明らかにして、てんかんの病態解明を目指すと共に、見出した分子病態に基づく新たなてんかん治療戦略を探索することを目的とする。今年度は、当初の研究計画を着実に遂行し、下記のような成果を得た。
前年度までにヒトLGI1変異の大半が細胞内で（主に小胞体内で）LGI1蛋白質の構造異常が原因で、輸送障害をうけて分泌不全となっていることを見出した。また、培養細胞レベルで化学シャペロン投与によりLGI1の輸送障害が改善されることを見出した。今年度は、LGI1変異を有するヒトてんかんモデルマウスに、化学シャペロンを投与することにより、けいれん表現型が軽減することを見出した(Yokoi et al., Nat Med 2015)。本知見は、てんかんの病態機構と治療戦略に新しい概念を与えるものである。
一方、私共は海馬歯状回顆粒細胞を代表とする様々な神経細胞に細胞種特異的にLGI1を発現させることに成功し、LGI1機能異常によって生じるてんかんの責任神経細胞を同定しつつある。このように、本研究では当初の計画を順調に進め、予想以上の進捗と成果を得た。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Chemical corrector treatment ameliorates increased seizure susceptibility in a mouse model of familial temporal lobe epilepsy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N, Fukata Y, Kase D, Miyazaki T, Jaegle M, Ohkawa T, Takahashi N, Iwanari H, Mochizuki Y, Hamakubo T, Imoto K, Meijer D, Watanabe M, Fukata M
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 21 号: 1 ページ: 19-26
  • DOI: 10.1038/nm.3759
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Postsynaptic nanodomains generated by local palmitoylation cycles (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukata M, Sekiya A, Murakami T, Yokoi N, Fukata Y.
  • 雑誌名: Biochem Soc Trans 巻: 43 ページ: 199-204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of GABAA receptor autoantibodies in autoimmune encephalitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa T, Satake S, Yokoi N, Miyazaki Y, Ohshita T, Sobue G, Takashima H, Watanabe O, *Fukata Y, *Fukata M (*corresponding author).
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34 号: 24 ページ: 8151-8163
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4415-13.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional phylogenetic analysis of LGI proteins identifies an interaction motif crucial for myelination (2014)
  • 著者名/発表者名: Kegel L, Jaegle M, Driegen S, Aunin E, Leslie K, Fukata Y, Watanabe M, Fukata M, Meijer D.
  • 雑誌名: Development 巻: 141 号: 8 ページ: 1749-1756
  • DOI: 10.1242/dev.107995
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-Microtubular Localizations of Microtubule-Associated Protein 6 (MAP6) (2014)
  • 著者名/発表者名: Gory-Faure S, Windscheid V, Brocard J, Montessuit S, Tsutsumi R, Denarier E, Fukata Y, Bosc C, Delaroche J, Collomb N, Fukata M, Martinou J, Pernet-Gallay K, Andrieux A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e114905-e114905
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antibodies to epilepsy-related LGI1 in limbic encephalitis neutralize LGI1-ADAM22 interaction and reduce synaptic AMPA receptors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa T, Fukata Y, Yamasaki M, Miyazaki T, Yokoi N, Takashima H, Watanabe M, Watanabe O, Fukata M
  • 雑誌名: J Neurosci, 巻: 33 号: 46 ページ: 18161-18174
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3506-13.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local palmitoylation cycles define activity-regulated postsynaptic subdomains (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Dimitrov A, Boncompain G, Vielemeyer O, Perez F, Fukata M
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 202 号: 1 ページ: 145-161
  • DOI: 10.1083/jcb.201302071
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico screening for palmitoyl substrates reveals a role for DHHC1/3/10 (zDHHC1/3/11)-mediated neurochondrin palmitoylation in its targeting to Rab5-positive endosomes (2013)
  • 著者名/発表者名: Oku S, Takahashi N, Fukata Y, Fukata M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 27 ページ: 19816-19829
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.431676
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal major histocompatibility complex class I molecules are implicated in the generation of asymmetries in hippocampal circuitry (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawahara A, Kurauchi S, Fukata Y, Martinez-Hernandez J, Yagihashi T, Itadani Y, Sho R, Kajiyama T, Shinzato N, Narusuye K, Fukata M, Lujan R, Shigemoto R, Ito I
  • 雑誌名: J Physiol 巻: 591 号: 19 ページ: 4777-4791
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2013.252122
  • NAID: 120005315161
  • 査読あり
• [学会発表] Specialized membrane nanodomain organized by lipid modification (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukata M, Sekiya A, Murakami T, Fukata Y
  • 学会等名: 第92回日本生理学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・展示場（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] てんかん原因遺伝子LGI1の先天的および後天的分子異常による脳機能障害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 深田優子､横井紀彦、深田正紀
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] Pathological roles of autoantibodies to synaptic proteins in encephalitic (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y., Ohkawa T., Satake S., Yokoi N., Watanabe M., Fukata M.
  • 学会等名: 44th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] ポストシナプスに局在する脱パルミトイル化酵素の同定と性状解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関谷敦志、村上達郎、小林憲太、深田優子、深田正紀
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市左京区）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] LGI1分子の役割と自己抗体の作用機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀、大川都史香、横井紀彦、深田優子
  • 学会等名: 第48回てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-03
• [学会発表] Molecular mechanisms of LGI1 mutation-related epilepsy and new strategy for human epilepsy (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N., Fukata Y., Kase D., Miyazaki T., Jaegle M., Imoto K., Meijer D., Watanabe M., Fukata M.
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Exploration of depalmitoylating enzymes regulating bi-directional trafficking of small GTPase HRas (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Sekiya A, Fukata Y, Fukata M
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Local PSD-95 palmitoylation cycles define activity-regulated postsynaptic subdomains (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Dimitrov A, Boncompain G, Vielemeyer O, Perez F., Fukata M
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference “Protein Lipidation, Signaling, and Membrane Domains”
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont, USA
• [学会発表] Molecular pathogenic mechanisms of epilepsy caused by LGI1 mutations (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoi N., Fukata Y., Kase D., Miyazaki T., Jaegle M., Imoto K., Meijer D., Watanabe M., Fukata M
  • 学会等名: 43rd annual meeting of the Society for Neuroscience. San Diego
  • 発表場所: San Diego, California, USA
• [図書] 細胞工学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横井紀彦、深田優子、深田正紀
  • 総ページ数: 85
  • 出版者: 学研メディカル秀潤社
• [備考] 生理学研究所 プレスリリース
  • URL: http://www.nips.ac.jp/release/2014/12/post_285.html
• [備考] 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考] ライフサイエンス新着論文レビュー
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/9607
• [備考] けいれん・記憶障害をきたす自己免疫性辺縁系脳炎の病態を解明
  • URL: http://www.nips.ac.jp/contents/release/entry/2013/11/-lgi1.html
• [備考] 神経と神経の"つなぎ目"（シナプス）の「数」と「サイズ」は、どのように決まっているの？
  • URL: http://www.nips.ac.jp/contents/release/entry/2013/07/-dhhc2.html
• [備考] 生理学研究所 生体膜研究部門 業績
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/publication/
• [備考] F1000Prime Article Recommendations
  • URL: http://f1000.com/prime/718175488#recommendations
• [備考] F1000Prime Article Recommendations
  • URL: http://f1000.com/prime/718042748?bd=1&ui=21748