脊髄損傷後機能代償回路の特定と新規回復促進戦略の開発

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 25110735
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 伊佐 正 生理学研究所, 発達生理学研究系, 教授 (20212805)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2014年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: 脊髄損傷 / 機能代償 / ウィルスベクター / 脊髄固有ニューロン / 可塑性 / 精密把持 / 成長因子 / 機能回復 / 霊長類

研究実績の概要

本研究課題では、脊髄部分損傷後の機能回復過程において、脊髄固有ニューロン(PN)系が機能回復に重要な役割を果たしていることを実証し、さらにウィルスベクターによってPN系に選択的に成長因子などを発現させることで可塑性を誘導し、「経路標的治療戦略」を開発することを目的として研究を進めてきた。まずマカクザルにおいて、皮質脊髄路を頸髄C5レベルで切断した後、訓練によって、１―３カ月以内に手指の巧緻運動が回復するというモデルにおいて、回復過程に重要な役割を果たす可能性が考えられてきたPN系を我々が開発したウィルスベクター２重感染法を用いて選択的に遮断する。そして回復過程への影響を解析することで、PNが回復過程に果たす役割を検証した。そのために、２頭のサルで、高頻度逆行性レンチウィルスベクターにTREと破傷風毒素とGFPを搭載したHiRet-TRE-eGFP.eTeNTを頸髄C6-Th1髄節の前角に注入し、さらにAAV2-CMV-rtTAV16を頸髄C2-C5髄節に注入した。これによって、C2-C5に細胞体があって、C6-Th1の上肢や手の筋の運動ニューロンに結合するPNにドキシサイクリン投与時に破傷風毒素が発現し、シナプス伝達が阻害されるようにした。このようにしてPNの伝達が阻害された状況で、C5で皮質脊髄路を遮断した。１頭のサルは４か月経過しても精密把持運動は回復しなかった。現在、２頭目の回復過程を調べているが、これまでの結果はPNが機能回復に重要な役割を果たしていることが推定された。一方、脊髄損傷からの機能回復が起きた後にPN系の伝達を阻害した２頭のサルでは、予想に反して、回復した精密把持運動に対する障害効果は軽微であった。以上の結果は、PNは、皮質脊髄路の障害後の機能回復が起きるためには必須であるが、一旦機能回復が完成した段階での寄与は部分的であるという事が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Decoding grasp force profile from electrocorticography signals in non-human primate sensorimotor cortex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen, C., Shin, D., Watanabe, H., Nakanishi, Y., Kambara, H., Yoshimura, N., Nambu, A. and Isa, T., Nishimura, Y. & Koike, Y.
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: S0168-0102(14). ページ: 00047-9
  • DOI: 10.1016/j.neures.2014.03.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cervical Dystonia: a disorder of the midbrain network for covert attentional orienting. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hutchinson M, Isa T, Molloy A, Williams L, Kimmich O, Molloy F, Moore H, Healy DG, Lynch T, Walsh C, Butler J, Reilly R, Walsh R, O’Riordan S
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: なし
  • DOI: 10.3389/fneur.2014.00054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct local circuit properties of the superficial and intermediate layers of the rodent superior colliculus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Phongphanphanee, P., Marino, R., Kaneda, K., Yanagawa, Y., Munoz, D.P. and Isa, T.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. 巻: 40（2） 号: 2 ページ: 2329-43
  • DOI: 10.1111/ejn.12579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reconstruction of intracortical whisker-evoked local field potential fromelectrocorticogram using a model trained for spontaneous activity in the rat barrel cortex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Sakatani T, Suzuki T, Sato MA, Nishimura Y, Nambu A, Kawato M, Isa T
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: Ｓ0168-0102（14） ページ: 00121-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decoding of the spike timing of primary afferents during voluntary arm movements in monkeys. (2014)
  • 著者名/発表者名: Umeda T, Watanabe H, Sato MA, Kawato M, Isa T, Nishimura Y
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: なし ページ: 97-97
  • DOI: 10.3389/fnins.2014.00097
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reorganization of sensory pathways after neonatal hemidecortication in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wanakhachornkrai, O., Umeda, T., Isa, K., Tantisira, M., Tantisira, B. and Isa, T.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 79 ページ: 94-98
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.11.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasticity for recovery after partial spinal cord injury-Hierarchical organization- (2014)
  • 著者名/発表者名: Isa, T. and Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 78 ページ: 3-8
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Viral vector-mediated selective and reversible blockade of the pathway for visual orienting in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sooksawate T, Isa K, Matsui R, Kato S, Kinoshita M, Kobayashi K, Watanabe D, Kobayashi K, Isa T.
  • 雑誌名: Frontiers in Neural Circuits 巻: 7 ページ: 162-162
  • DOI: 10.3389/fncir.2013.00162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of early versus late rehabilitative training on manual dexterity after corticospinal tract lesion in macaque monkeys. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Higo N, Yoshino-Saito K, Murata Y, Nishimura Y, Oishi T, Isa T
  • 雑誌名: Jornal of Neurophysiology 巻: 109 号: 12 ページ: 2853-2865
  • DOI: 10.1152/jn.00814.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Expression of Secreted Phosphoprotein l in the Motor Cortex among Primate Species and during Postnatal Development and Functional Recovery (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Yamamoto, T. Oishi, N. Higo, S. Murayama, A. Sato, I. Takashima, Y. Sugiyama, Y. Nishimura, Y. Murata, K. Yoshino-Saito, T. Isa, T. Kojima
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8(5) 号: 5 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065701
  • 査読あり
• [雑誌論文] GABAergic mechanisms for shaping transient visual responses in the mouse superior colliculus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaneda K, Isa T
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 235 ページ: 129-140
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.12.061
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Methylation and Methyl-Binding Proteins Control Differential Gene Expression in Distinct Cortical Areas of Macaque Monkey. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsusuke Hata, Hiroaki Mizukami, Osamu Sadakane, Akiya Watakabe, Masanari Ohtsuka, Masafumi Takaji, Masaharu Kinoshita, Tadashi Isa, Keiya Ozawa, and Tetsuo Yamamori
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 33 号: 50 ページ: 19704-19714
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2355-13.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of hand trajectory from electrocorticography signals in primary motor cortex. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chen, D., Shin, D., Watanabe, H., Nakanishi, Y., Kambara, H., Yoshimura, N., Nambu, A., Isa, T., Nishimura, Y. and Koike, Y.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of direct vs indirect pathways from the motor cortex to spinal motoneurons in the control of hand dexterity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Isa, T., Kinoshita, M. and Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Neurology 巻: 4 ページ: 191-191
  • 査読あり
• [学会発表] マウス上丘浅層におけるニューロン集団活動の空間的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笠井昌俊，伊佐正
  • 学会等名: バイオイメージ・インフォマティクスワークショップ２０１４
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター(愛知県、岡崎市）
  • 年月日: 2014-06-09
• [学会発表] 障害脳が示す新たな機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊佐正
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県、福岡市）
  • 年月日: 2014-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] Pathway-selective blocking technique with double viral vectors for dissecting large-scaled neural network (2014)
  • 著者名/発表者名: Tadahi Isa
  • 学会等名: Emerging technologies for exploring the normal and epileptic brain A Segerfalk-Pufendorf Symposium
  • 発表場所: Lund University(Sweden)
  • 年月日: 2014-05-06
  • 招待講演
• [学会発表] Estimation of Firing of Primary Afferents from Joint Kinematics During Voluntary Arm Movements of Monkeys.
  • 著者名/発表者名: Umeda T, Sato M, Kawato M, Isa T, Nishimura Y.
  • 学会等名: 第35回国際IEEE大会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪）
  • 招待講演
• [学会発表] Selective blocakde of crossed tecto-reticular pathway by double infection of viral vectors impaired orienting responses in mice; methodological considarations.
  • 著者名/発表者名: Kaoru Isa, Thongchai Sooksawate, Ryosuke Matsui, Masaharu Kinoshita, Shigeki Kato, Kenta Kobayashi, Dai Watanabe, Kazuto Kobayashi, Tadashi Isa
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Stonhill College(MA, USA)
• [学会発表] Acquisition of novel behaviour by visual reinforcement without awareness: instrumental learning in blindsight monkeys.
  • 著者名/発表者名: Rikako Kato, Norihiro Takakuwa, Abdelhafid Zeghbib, Peter Redgrave, Tadashi Isa
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: Stonhill College(MA, USA)
• [学会発表] Verified contribution of propriospinal neurons to recovery of hand dexterity after a corticospinal tract lesion in the monkey.
  • 著者名/発表者名: Tohyama T, Kinoshita M, Matsui R, Kato S, Isa K, Watanabe D, Kobayashi K, Liu M, Isa T
  • 学会等名: Neuroscience2013
  • 発表場所: サンディエゴ国際会議場(USA)
• [学会発表] Process of forming novel behavior by visual reinforcement without awareness: Instrumental conditioning in blindsight monkeys.
  • 著者名/発表者名: Kato R, Takakuwa N, Zeghbib A, Redgrave P, Isa T
  • 学会等名: Neuroscience2013
  • 発表場所: サンディエゴ国際会議場(USA)
• [学会発表] Classical conditioning reinforced by visual stimuli in blindsight monkeys.
  • 著者名/発表者名: Takakuwa N, Kato R, Redgrave P, Isa T
  • 学会等名: Neuroscience2013
  • 発表場所: サンディエゴ国際会議場(USA)
• [学会発表] Key elements for functional recovery from the partial spinal cord injury; spinal cord, cortex and beyond
  • 著者名/発表者名: Tadashi Isa
  • 学会等名: Weekly Colloquium, The Winifred Masterson Burke Medical Research Institute (NY, USA)
  • 発表場所: The Winifred Masterson Burke Medical Research Institute (NY, USA)
  • 招待講演
• [学会発表] Key elements for functional recovery from the partial spinal cord injury; spinal cord, cortex and beyond
  • 著者名/発表者名: Tadashi Isa
  • 学会等名: 15th Spinal Research Network Meeting
  • 発表場所: London, UK
  • 招待講演
• [学会発表] Dissectiong the circuit for functional recovery after neuronal damage
  • 著者名/発表者名: Tadashi Isa
  • 学会等名: Plenary Lecture, the 10th Biennial Conference of the Chinese Neuroscience Society
  • 発表場所: Beijin International Convention & Exhibition Centre(China)
  • 招待講演
• [学会発表] Large-scaled network reorganization during recovery from partial spinal cord injury
  • 著者名/発表者名: Tadahi Isa
  • 学会等名: Distinguished Lecture Program
  • 発表場所: Katholic University Leuven (Belgium)
  • 招待講演