自閉症関連分子TAO2キナーゼによるスパイン形成制御

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 25110737
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 山形 要人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, プロジェクトリーダー (20263262)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2014年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: スパイン / TAO2b

研究実績の概要

１）TAO2b遺伝子欠損マウス（TAO2bノックアウト（KO）マウス）の作製：TAO2b調節ドメインをコードするエクソン17-19をloxP配列で挟み、camkII-Creマウスと交配することにより、TAO2bのみ（TAO2aには影響しない）を欠損したマウスを作製した。
２）TAO2bノックアウトニューロン（KO）の形態学的解析：TAO2b KOマウスの脳を薄切後、HE染色し、脳の各部位の形態学的異常を調べたが、明らかな異常は認められなかった。また、DiIをコートした金粒子を遺伝子銃で脳切片へ撃ち込むことにより、海馬ニューロンを標識した。標識された錐体細胞の樹状突起を撮影し、Metamorphを用いてスパインの形態計測を行った。その結果、TAO2b KOニューロンの樹状突起スパインはcamkII-Creのスパインに比べて有意に細く長いことがわかった。
３）電気生理学的解析：TAO2b KOの仔マウス海馬を分散培養し、アストロサイト上でオータプスを作らせた。シナプス形成後、パッチクランプによりEPSC、シナプス小胞数、遊離確率、mEPSCなどを計測し、camkII-Creニューロンと比較したところ、興奮性のシナプス伝達が低下していることがわかった。
４）行動学的解析：TAO2b KOマウスを用いて、水迷路試験やcontextual fear discrimination、social interaction test、three chamber testおよびultrasonic vocalization testなどを行った。すべての試験においてKOマウスの異常が観察された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Rheb activation disrupts spine synapse formation through accumulation of syntenin in tuberous sclerosis complex (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Sugiura, Shin Yasuda, Shutaro Katsurabayashi, Hiroyuki Kawano, Kentaro Endo, Kotaro Takasaki, Katsunori Iwasaki, Masumi Ichikawa, Toshiyuki Kobayashi, Okio Hino and Kanato Yamagata
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6842-6842
  • DOI: 10.1038/ncomms7842
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of inflammatory mediators in the pathogenesis of epilepsy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Takemiya T, Sugiura H, Yamagata K
  • 雑誌名: Mediators Inflamm. 巻: 2014 ページ: 901902-901902
  • DOI: 10.1155/2014/901902
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activation of Rheb, but not of mTORC1, impairs spine synapse morphogenesis in tuberous sclerosis complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Shimada T, Tanaka H, Takasaki K, Iwasaki K, Kobayashi T, Hino O, Yamagata K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 5155-5155
  • DOI: 10.1038/srep05155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nicotine induces dendritic spine remodeling in cultured hippocampal neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oda A^1, Yamagata K, Nakagomi S, Uejima H, Wiriyasermkul P, Ohgaki R, Nagamori S, Kanai Y, Tanaka H.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 128(2) 号: 2 ページ: 246-255
  • DOI: 10.1111/jnc.12470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective function of 14-3-3 proteins in neurodegeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada, T., Fournier, A.E., and Yamagata, K.
  • 雑誌名: BioMed. Res. Int. 巻: 2013 ページ: 564534-564534
  • DOI: 10.1155/2013/564534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuritin: A therapeutic candidate for promoting axonal regeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada, T., Sugiura, H., and Yamagata K.
  • 雑誌名: World J. Neurol. 巻: 3 号: 4 ページ: 138-143
  • DOI: 10.5316/wjn.v3.i4.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variation in EAE scores in a mouse model of multiple sclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, C., Yamagata, K., and Takemiya, T.
  • 雑誌名: World J. Neurol. 巻: 3 号: 3 ページ: 56-61
  • DOI: 10.5316/wjn.v3.i3.56
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経活動によるスパイン形態制御と脳疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山形要人、杉浦弘子、安田 新
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 142 ページ: 106-111
  • NAID: 10031196209
• [学会発表] 結節性硬化症におけるmTORC1非依存的スパイン形態制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山形要人、安田新、杉浦弘子、島田忠之、桂林秀太郎、岩崎克典、小林敏之、樋野興夫
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 横浜市立大学（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] Novel mechanism for the pathogenesis of tuberous sclerosis complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamagata K, Sugiura H, Yasuda S, Shimada T, Katsurabayashi S, Takemiya T, Iwasaki K, Kobayashi T, Hino O
  • 学会等名: 第48回日本てんかん学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-03
• [学会発表] Activation of Rheb, but not of mTORC1, impairs spine synapse morphogenesis in tuberous sclerosis complex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Katsurabayashi S, Shimada T, Tanaka H, Takasaki K, Iwasaki K, Kobayashi T, Hino O, Yamagata K
  • 学会等名: 第３６回日本生物学的精神医学会・第５７回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良県文化会館（奈良県奈良市）
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] Neuritin induces activity-dependent axonal branch formation through FGF signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Yoshida T, and Yamagata K
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Neuritin mediates activity-dependent axonal branching in hippocampal granule cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Yoshida T and Yamagata K.
  • 学会等名: Joint Meeting of the 20th Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience and the 5th Annual NeuroDevNet Brain Development Conference
  • 発表場所: モントリオール（カナダ）
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-24
• [学会発表] Activity-dependent axonal branching mediated by neuritin
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Shimada, Tomoyuki Yoshida, and Kanato Yamagata
  • 学会等名: International symposium "New Frontier of Molecular Neuropathology 2014"
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Neuritin induces activity-dependent axonal branching in hippocampal granule cells
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Shimada, Tomoyuki Yoshida, and Kanato Yamagata
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Microsomal prostaglandin E synthase-1 aggravates inflammation and demyelination in a mouse model of multiple sclerosis.
  • 著者名/発表者名: Takako Takemiya, Chisen Takeuchi, Kanato Yamagata
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] An mTOR-independent mechanism for impaired spinogenesis and behavioral deficits in a rodent model of tuberous sclerosis.
  • 著者名/発表者名: 3. Shin Yasuda, Hiroko Sugiura, Shutaro Katsurabayashi, Katsunori Iwasaki, Toshiyuki Kobayashi, Okio Hino, Kanato Yamagata
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Neuritin induces activity-dependent axonal branching in hippocampal granule cells.
  • 著者名/発表者名: Tadayuki Shimada, Tomoyuki Yoshida, and Kanato Yamagata.
  • 学会等名: 第47回日本てんかん学会
  • 発表場所: 北九州
• [学会発表] プロトカドヘリン情報伝達系と脳の病態
  • 著者名/発表者名: 山形要人
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [産業財産権] 精神・神経疾患モデル動物 (2013)
  • 発明者名: 山形要人 杉浦弘子 安田新
  • 権利者名: 山形要人 杉浦弘子 安田新
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-09-11