細胞内異常タンパク質の蓄積機構

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 25110738
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 長谷川 成人 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 分野長 (10251232)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2014年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2013年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: αシヌクレイン / プリオン / 伝播 / タウ / アミロイド / 神経変性

研究実績の概要

試験管内で線維化したαシヌクレインを野生型マウスの黒質、線条体、嗅内野に接種し、接種後1ヶ月後に脳を固定して、免疫組織染色し、リン酸化αシヌクレイン病変の広がりを調べた。その結果、接種した部位によって全く異なる異常αシヌクレイン病変の出現と広がりを観察した。黒質に接種したマウスでは黒質、扁桃体、線条体の一部の神経細胞に病変が観察されたのに対し、線条体に接種したマウスでは大脳皮質の広い範囲と扁桃体、黒質の神経細胞に病変が観察された。また嗅内野に接種したマウスではその周辺、および扁桃体や海馬に病変がみられた。以上の結果は、異常αシヌクレインが神経回路を介して広がったことを強く示唆する。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 3R and 4R tau isoforms in paired helical filaments in Alzheimer's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, M., S. Watanabe, H. Kondo, H. Akiyama, D. M. Mann, Y. Saito and S. Murayama
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 巻: 127 号: 2 ページ: 303-305
  • DOI: 10.1007/s00401-013-1191-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] C9ORF72 repeat-associated non-ATG-translated polypeptides are distributed independently of TDP-43 in a Japanese patient with c9ALS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Tada M, Shiga A, Tsujino A, Eguchi H, Masuda-Suzukake M, Hasegawa M, Nishizawa M, Onodera O, Kakita K, Takahashi H.
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 40 ページ: 783-788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis from Guillain-Barré syndrome by quantitative determination of TDP-43 in cerebrospinal fluid. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa M, Arai T, Yamashita M, Tsuji H, Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tamaoka A, Hasegawa M, Akiyama H.
  • 雑誌名: Int. J. Neurosci. 巻: 124 号: 5 ページ: 344-349
  • DOI: 10.3109/00207454.2013.848440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like spreading of pathological alpha-synuclein in brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Suzukake M, Nonaka T, Hosokawa M., Oikawa T, Arai T, Akiyama H, Mann D, Hasegawa M
  • 雑誌名: Brain 巻: 136 号: 4 ページ: 1128-38
  • DOI: 10.1093/brain/awt037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prion-like Properties of Pathological TDP-43 Aggregates from Diseased Brains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Arai T, Hasegawa Y, Akatsu H, Obi T, Yoshida M, Murayama S, Mann DM, Akiyama H, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 124-34
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2013.06.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extensive deamidation at asparagine residue 279 accounts for weak immunoreactivity of tau with RD4 antibody in Alzheimer’s disease brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Dan A, Takahashi M, Masuda-Suzukake M, Kametani F, Nonaka T, Kondo H, Akiyama H, Arai T, Mann DMA, Saito Y, Hatsuta H, Murayama S, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. Commun. 巻: 1 号: 1 ページ: 54-54
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptide repeat proteins are present in the p62 positive inclusions in patients with Frontotemporal Lobar Degeneration and Motor Neuron Disease associated with expansions in C9ORF72. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mann DMA, Rollinson S, Robinson AC, Callister J, Snowden JS, Gendron T, Petrucelli L, Masuda-Suzukake M, Hasegawa M, Davidson YS and Pickering-Brown S.
  • 雑誌名: Acta Neuropathol. Commun. 巻: 1 号: 1 ページ: 68-68
  • DOI: 10.1186/2051-5960-1-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinase Inhibitor Screening Identifies Cyclin-Dependent Kinases and Glycogen Synthase Kinase 3 as Potential Modulators of TDP-43 Cytosolic Accumulation during Cell Stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moujalled D, James JL, Parker SJ, Lidgerwood GE, Duncan C, Meyerowitz J, Nonaka T, Hasegawa M, Kanninen KM, Grubman A, Liddell JR, Crouch PJ, White AR.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 6 ページ: e67433-e67433
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0067433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isomerase Pin1 Stimulates Dephosphorylation of Tau Protein at Cyclin-dependent Kinase (Cdk5)-dependent Alzheimer Phosphorylation Sites (2013)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kimura, Koji Tsutsumi, Masato Taoka, Taro Saito, Masami Masuda-Suzukake, Koichi Ishiguro, Florian Plattner, Takafumi Uchida, Toshiaki Isobe, Masato Hasegawa, and Shin-ichi Hisanaga
  • 雑誌名: THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 巻: 288 号: 11 ページ: 7968-7977
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.433326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological features of FTLD-FUS in a Japanese population: Analyses of nine cases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Z, Kawakami I, Arai T, Yokota O, Tsuchiya K, Kondo H, Shimomura Y, Haga C, Aoki N, Hasegawa M, Hosokawa M, Oshima K, Niizato K, Ishizu H, Terada S, Onaya M, Ikeda M, Oyanagi K, Nakano I, Murayama S, Akiyama H, Mizusawa H.
  • 雑誌名: Neurol. Sci. 巻: 335 号: 1-2 ページ: 89-95
  • DOI: 10.1016/j.jns.2013.08.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] A longitudinal study on alpha-synuclein in blood plasma as a biomarker for Parkinson’s disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Foulds PG, Diggle P, Mitchell D, Parker A, Hasegawa M, Masuda-Suzukake M, Mann DMA, Allsop D.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 2540-2540
  • DOI: 10.1038/srep02540
  • 査読あり
• [学会発表] 活性型カゼインキナーゼ１デルタの共発現によるTDP-43の局在変化および細胞内蓄積 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人、野中隆
  • 学会等名: 第87回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館・グランドプリンスホテル京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] αシヌクレイン (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第8回 パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms underlying Parkinson Disease (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第37回 日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患における細胞内異常タンパク質の伝播 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第2回 日本アミロイドーシス研究会学術集会
  • 発表場所: KKRホテル東京
  • 年月日: 2014-08-22
  • 招待講演
• [学会発表] αシヌクレインの伝播について (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第8回 進行期パーキンソン病研究会
  • 発表場所: 名古屋マリオットアソシアホテル
  • 年月日: 2014-05-30
  • 招待講演
• [学会発表] Insoluble TDP-43 prepared from diseased brains has prion-like properties.
  • 著者名/発表者名: Nonaka T, Masuda-Suzukake M, Tetsuaki Arai T, Hasegawa Y, Akatsu H, Obi T, Yoshida M, Murayama S, Mann DMA, Akiyama H and Hasegawa M;
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC2013); Boston, USA,
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] 3R and 4R tau isoforms in paired helical filaments in Alzheimer’s disease.
  • 著者名/発表者名: Hasegawa M, Dan A, Watanabe S, Kondo H, Akiyama H, Mann DM, Saito Y, Murayama S
  • 学会等名: International symposium "New Frontier of Molecular Neuropathology 2014";
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] 神経変性疾患の原因となるタンパク質の構造異常とその伝播
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第４回神経科学と構造生物学の融合研究会,
  • 発表場所: 岡崎
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患の細胞病理を形成する蛋白質のプリオン様特性
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 第８回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 松本
  • 招待講演
• [学会発表] 神経変性疾患の分子基盤と進行機序 ―患者脳の解析から導かれた新しい考え方とその検証―
  • 著者名/発表者名: 長谷川成人
  • 学会等名: 平成２５年度 文部科学省 新学術領域研究 生命科学系３分野 がん・ゲノム・脳 支援活動合同シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [備考] ALS患者脳に出現する原因タンパク質TDP-43の異常凝集物が自身を鋳型として細胞内で増殖・蓄積
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/topics/2013/0704.html