公募研究
新学術領域研究(研究領域提案型)
アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン(PolyQ)病など多くの神経変性疾患において、それぞれ異なる蛋白質がミスフォールディング・凝集を生じ、その結果細胞レベル・個体レベルで可逆性の神経機能障害を来たして、神経症状を発症すると考えられている。本研究では、疾患モデルショウジョウバエを用いた遺伝学的スクリーニング、および2光子レーザー顕微鏡を用いたin vivoイメージングにより、シナプス発達障害仮説に基づいてシナプス機能異常が関わる神経機能障害の分子メカニズムを解明することを目的として、以下の研究を行った。1)ショウジョウバエモデルの遺伝学的解析による様々な疾患に共通のシナプス異常メカニズムの解明:TDP-43を発現する新規ALS/FTLDモデルショウジョウバエにおいて、Dynactin 1を介する微小管輸送障害により、TDP-43のオリゴマー形成が促進され、神経変性が引き起こされることを明らかにした。さらにC9ORF72-GGGGCCリピートを発現する新規ALS/FTLDモデルショウジョウバエを樹立し、異常伸長鎖では神経変性が引き起こされることを明らかにした。2)2光子in vivo イメージングによる神経変性疾患マウスのシナプス、神経ネットワーク異常の解明:2光子レーザー顕微鏡を用いたイメージング解析により、PolyQ病(SCA1)モデルノックインマウスの大脳皮質ニューロンにおいて、発症前からスパイン動態が異常亢進し、シナプス成熟が遅延していることを明らかにした。さらにシナプス関連分子の発現が減少し、発症後は継時的にシナプス変性が進行することを明らかにした。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2015 2014 2013 その他
すべて 雑誌論文 (13件) (うち査読あり 9件、 謝辞記載あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (43件) (うち招待講演 11件) 備考 (2件) 産業財産権 (3件)
Proc Natl Acad Sci USA
巻: in press 号: 19
10.1073/pnas.1412651112
Mol Ther Nucleic Acids
巻: in press
J Biol Chem
巻: 290 号: 3 ページ: 1442-53
10.1074/jbc.m114.590281
Clinical Neuroscience
巻: 33 ページ: 312-314
Neurobio Dis
巻: 71 ページ: 1-13
10.1016/j.nbd.2014.07.014
Hum. Mol. Genet
巻: 23(13) 号: 13 ページ: 3467-3480
10.1093/hmg/ddu055
Curr. Med. Chem
巻: (in press) 号: 23 ページ: 2575-2582
10.2174/0929867321666140217124038
BRAIN MEDICAL
巻: 26 ページ: 225-229
J. Neurochem
巻: 126(2) 号: 2 ページ: 288-300
10.1111/jnc.12194
PLoS One
巻: 8(11) 号: 11 ページ: e81313-e81313
10.1371/journal.pone.0081313
Neuro therapeutics
巻: (印刷中) 号: 3 ページ: 440-446
10.1007/s13311-013-0184-7
Dementia Japan
巻: 27 (2) ページ: 128-135
ファルマシア
巻: 49 (9) ページ: 849-853
110009995811
http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html