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胸腺皮質微小環境の形成と機能の解明

公募研究

研究領域免疫四次元空間ダイナミクス
研究課題/領域番号 25111516
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東京大学 (2014)
独立行政法人国立国際医療研究センター (2013)

研究代表者

新田 剛  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30373343)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
キーワード胸腺 / T細胞 / 胸腺上皮細胞 / 微小環境 / 皮質 / 炎症 / IL-17
研究実績の概要

胸腺の微小環境を形づくる胸腺上皮細胞(皮質上皮細胞と髄質上皮細胞)の分化機構と機能の解明は、T細胞の分化とレパトア選択のしくみを理解するうえで重要な課題である。本研究では、独自に樹立した皮質上皮細胞の減少を示す自然変異マウスTNに着目し、その疾患責任遺伝子の同定と表現型解析を行うことで、皮質上皮細胞の分化メカニズムの解明とT細胞免疫システムにおける胸腺皮質の生理的意義を明らかにすることを目的とする。初年度に、TNマウスの原因変異がPsmb11(β5t)遺伝子のミスセンス変異(G220R)であることを同定し、皮質上皮細胞が欠損するメカニズムを明らかにした。また、TNマウスでは、IL-17産生能をもつγδT細胞(γδT17)が増加していることが示された。
二年度目では、TNマウス胸腺におけるγδT細胞サブセットについて、胎生期から成体期までの細胞分化の定量的解析と、胸腺組織内分布を調べた。TNマウスでは皮質上皮細胞の欠損が顕著となる新生仔期以降に、Vγ6+細胞の増加とVγ4+細胞の減少が観察された。また、胸腺組織解析から、TNマウスでは皮質に局在するVγ4+細胞が著しく減少することがわかった。一方、Vγ1+細胞の頻度や、Vγ5+細胞の頻度および組織内分布には差は見られなかった。これらのγδT細胞の変化に伴い、TNマウスでは、Vγ6+細胞が関わる肺の炎症が亢進し、Vγ4+細胞依存的な皮膚炎は減弱していた。従って、皮質上皮細胞は、γδT17のレパトアを制御し、末梢組織における炎症応答を調節する役割をもつことが示唆された。さらに、皮質上皮細胞によるγδT17の分化制御メカニズムを探るため、マイクロアレイによる遺伝子発現解析を行い、皮質上皮細胞に高発現する機能未知のB7ファミリー分子B7TNを見出した。現在、B7TNの役割と機能を明らかにするため、KOマウスの表現型解析を進めている。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2015 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (12件) (うち招待講演 4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The thymic cortical epithelium determines the TCR repertoire of IL-17-producing gdT cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Nitta T, Muro R, Shimizu Y, Nitta S, Oda H, Ohte Y, Goto M, Yanobu R, Narita T, Takayanagi H, Yasuda H, Okamura T, Murata T, Suzuki H.
    • 雑誌名

      EMBO Rep.

      巻: なし 号: 5 ページ: 638-653

    • DOI

      10.15252/embr.201540096

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Ras GTPase-activating protein Rasal3 supports survival of naïve T cells.2015

    • 著者名/発表者名
      Muro R, Nitta T, Okada T, Ideta H, Tsubata T, Suzuki H
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 10 号: 3 ページ: e0119898-e0119898

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0119898

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Thymic medullary epithelium and thymocyte self-tolerance require cooperation between CD28-CD80/86 and CD40-CD40L costimulatory pathways.2014

    • 著者名/発表者名
      Williams JA, Zhang J, Jeon H, Nitta T, Ohigashi I, Klug D, Kruhlak MJ, Choudhury B, Sharrow SO, Granger L, Adams A, Eckhaus MA, Jenkinson SR, Richie ER, Gress RE, Takahama Y, Hodes RJ.
    • 雑誌名

      J Immunol

      巻: 192 号: 2 ページ: 630-640

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1302550

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRAF3 enforces the requirement for T cell cross-talk in thymic medullary epithelial development2013

    • 著者名/発表者名
      Jenkinson SR, Williams JA, Jeon H, Zhang J, Nitta T, Ohigashi I, Kruhlak MJ, Zuklys S, Sharrow SO, Adams A, Granger L, Choi Y, Siebenlist U, Bishop GA, Hollander G, Takahama Y, Hodes RJ.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci USA

      巻: 110 号: 52 ページ: 21107-21112

    • DOI

      10.1073/pnas.1314859111

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 胸腺皮質上皮細胞の欠損を示すbeta5t変異マウスの発見2015

    • 著者名/発表者名
      新田 剛、室龍之介、鈴木春巳
    • 学会等名
      第34回日本胸腺研究会
    • 発表場所
      相模原市
    • 年月日
      2015-02-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Thymic cortical epithelium controls development of IL-17-producing γδT cells2014

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Hiroshi Takayanagi, Harumi Suzuki
    • 学会等名
      第43回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2014-12-10
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] CRISPR/Cas9ゲノム編集による自然変異マウス原因遺伝子の同定2014

    • 著者名/発表者名
      新田 剛、室龍之介、高梨理絵子、高柳広、岡村匡史、鈴木春巳
    • 学会等名
      第37回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      横浜市
    • 年月日
      2014-11-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 免疫システムを形づくる胸腺微小環境2014

    • 著者名/発表者名
      新田 剛
    • 学会等名
      第5回関東甲越免疫不全症研究会
    • 発表場所
      東京都
    • 年月日
      2014-09-21
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 胸腺微小環境の新機能2014

    • 著者名/発表者名
      新田 剛
    • 学会等名
      沖縄感染免疫シンポジウム2014
    • 発表場所
      那覇市
    • 年月日
      2014-07-03
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 胸腺皮質上皮細胞によるγδT細胞の分化制御2014

    • 著者名/発表者名
      新田 剛、室 龍之介、新田 幸子、小田 浩代、鈴木 春巳
    • 学会等名
      第24回 Kyoto T Cell Conference
    • 発表場所
      京都市
    • 年月日
      2014-05-16 – 2014-05-17
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] CRISPR/Casシステムを利用したナイーブT細胞減少(TN)マウスの原因遺伝子の同定2014

    • 著者名/発表者名
      岡村匡史、高梨理絵子、後藤元人、清水有紀子、鈴木春巳、新田 剛
    • 学会等名
      第61回日本実験動物学会総会
    • 発表場所
      札幌市
    • 年月日
      2014-05-15 – 2014-05-17
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Thymic cortical epithelium determines the TCR repertoire of IL-17-producing γδT cells2014

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Nitta, Ryunosuke Muro, Sachiko Nitta, Hiroyo Oda, Harumi Suzuki
    • 学会等名
      ThymOz International Conference
    • 発表場所
      Heron Island, Queensland, Australia
    • 年月日
      2014-04-02 – 2014-04-07
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] A missense mutation in Psmb11 impairs thymoproteasome assembly and T cell development2013

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Nitta
    • 学会等名
      The 35th Naito Conference “The Ubiquitin-Proteasome System: From Basic Mechanisms to Pathopysiological Roles”
    • 発表場所
      札幌市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Novel mutant mice lacking cortical thymic epithelial cells2013

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Nitta
    • 学会等名
      The 6th International Workshop of Kyoto T Cell Conference 2013
    • 発表場所
      京都市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Cortical thymic epithelial cells control conventional and innate T cell development

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Nitta
    • 学会等名
      第42回日本免疫学会総会・学術集会
    • 発表場所
      千葉市
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 胸腺皮質上皮細胞によるγδT細胞のレパトア制御

    • 著者名/発表者名
      新田 剛
    • 学会等名
      第23回東京免疫フォーラム
    • 発表場所
      東京都港区
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 高柳研究室|東京大学大学院医学系研究科 免疫学

    • URL

      http://osteoimmunology.com/index.html

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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