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ストレスセンサーKeap1のユビキチンライゲース活性制御機構の解明

公募研究

研究領域ユビキチンネオバイオロジー:拡大するタンパク質制御システム
研究課題/領域番号 25112502
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関東北大学

研究代表者

鈴木 隆史  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70508308)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円)
2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2013年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
キーワードKeap1 / ストレスセンサー / Nrf2 / ユビキチン化制御 / ストレス応答 / センサー / ユビキチンライゲース
研究実績の概要

ストレスセンサーKeap1は転写因子Nrf2のユビキチン化反応を制御し酸化ストレス防御機構の中心的役割を担う鍵因子である。申請者らの研究成果からKeap1-Nrf2システムは多様なストレス刺激に応答してユビキチン化反応を制御すること、またその制御機構として「閂と蝶番モデル」を提唱した。しかし、その実証は未だ不十分である。本研究はこの成果を発展させ、ストレスセンサーKeap1によるユビキチンリガーゼ活性制御機構の解明によりNrf2活性化メカニズムを明らかにすることを目的とする。まず、閂と蝶番モデルを実証するために、ダブル蝶番Nrf2分子を創出し機能的実証を試みた。ダブル蝶番Nrf2分子の安定発現株の作成に成功したが、これまでの解析では野生型Nrf2とのストレス応答の違いは見出されていない。ダブル蝶番Nrf2分子のノックインマウスの作製にも成功したので、個体レベルの解析から「閂と蝶番モデル」の検証を今後行いたい。また、センサーシステイン残基の使い分けを実証するために各種システイン残基変異体を作製し検証を行った。その結果、C288がプロスタグランジンに対するセンサーとして機能的に働くことを示すことに成功した。さらに、ストレス感知不全Keap1分子を創出するために、Keap1分子のシステイン残基について様々な組み合わせ変異を導入することを試みた結果、Nrf2抑制能を保持したままKeap1分子上の約半数のシステイン残基を欠失した変異分子を創出することに成功した。今後、このKeap1変異分子の解析を行い、システイン残基に依存しない新たなタイプのNrf2誘導剤の探索を行う。以上の解析結果は、Keap1分子のユビキチン化反応制御機構の理解につながると期待される。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2015 2014 2013

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (15件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Myeloid lineage-specific deletion of antioxidant system enhances tumor metastasis.2014

    • 著者名/発表者名
      Hiramoto K, Satoh H, Suzuki T, Moriguchi T, Pi J, Shimosegawa T, Yamamoto M.
    • 雑誌名

      Cancer Prevention Research

      巻: 7 号: 8 ページ: 835-844

    • DOI

      10.1158/1940-6207.capr-14-0094

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Keap1 inhibition attenuates glomerulosclerosis.2014

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T.
    • 雑誌名

      Nephrol Dial Transplant

      巻: 29 号: 4 ページ: 783-791

    • DOI

      10.1093/ndt/gfu002

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書 2013 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels.2013

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T, Shibata T, Takaya K, Shiraishi K, Kohno T, Kunitoh H, Tsuta K, Furuta K, Goto K, Hosoda F, Sakamoto H, Motohashi H and Yamamoto M.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol

      巻: 33 号: 12 ページ: 2402-2412

    • DOI

      10.1128/mcb.00065-13

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Toward clinical application of the Keap1-Nrf2 pathway.2013

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T, Motohashi H, and Yamamoto M*.
    • 雑誌名

      Trends Pharmacol. Sci.

      巻: 34 号: 6 ページ: 340-346

    • DOI

      10.1016/j.tips.2013.04.005

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Roles Nrf2 Plays in Myeloid Cells and Related Disorders.2013

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi E, Suzuki T, Yamamoto M
    • 雑誌名

      Oxidative Medicine and Cellular Longevity

      巻: 2013 ページ: 529219-529219

    • DOI

      10.1155/2013/529219

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Myeloid-specific transcriptional regulation by Nrf2.2015

    • 著者名/発表者名
      Eri H. Kobayashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto.
    • 学会等名
      The Keap1/Nrf2 Pathway in Health and Disease.
    • 発表場所
      Robinson College, Cambridge, UK.
    • 年月日
      2015-01-06 – 2015-01-08
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Keap1 Cys273 and Cys288 are functional sensors for 15d-PGJ2 to activate Nrf2 signaling.2015

    • 著者名/発表者名
      Takafumi Suzuki, Ryota Saito, Kei-ichiro Hiramoto, Tatsuro Iso, Masayuki Yamamoto.
    • 学会等名
      The Keap1/Nrf2 Pathway in Health and Disease.
    • 発表場所
      Robinson College, Cambridge, UK.
    • 年月日
      2015-01-06 – 2015-01-08
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Multiple Sensor Mechanism of the Keap1-Nrf2 System.2014

    • 著者名/発表者名
      Takafumi Suzuki, Kai Takaya, Ryota Saito, Keiichiro Hiramoto, Tatsuro Iso and Masayuki Yamamoto.
    • 学会等名
      Symposium for young ubiquitin researchers in Japan “New Era in the Ubiquitin Research”
    • 発表場所
      国際高等研究所(京都)
    • 年月日
      2014-11-11 – 2014-11-12
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いたNrf2点変異マウスの作製2014

    • 著者名/発表者名
      守田匡伸、大槻晃史、鈴木隆史、須田博美、鈴木未来子、清水律子、山本雅之
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 複合遺伝子欠失レスキュー法による転写因子Nrf2の新規生理機能探索2014

    • 著者名/発表者名
      鈴木隆史、平本圭一郎、長沼絵理子、高橋信行、佐藤博、山本雅之
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] ストレス応答型転写因子Nrf2による炎症性サイトカイン遺伝子の発現抑制2014

    • 著者名/発表者名
      小林枝里, 鈴木隆史, 舟山亮, 長嶋剛史, 中山啓子, 山本雅之
    • 学会等名
      修飾シグナル病 若手ワークショップ
    • 発表場所
      森秋旅館(湯河原町)
    • 年月日
      2014-09-30 – 2014-10-02
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 転写因子Nrf2の遺伝子発現量の重要性2014

    • 著者名/発表者名
      鈴木隆史、柴田龍弘、高屋快、本橋ほづみ、山本雅之
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部 第80回例会
    • 発表場所
      アキタパークホテル(秋田)
    • 年月日
      2014-05-10
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Regulatory Nexus of Synthesis and Degradation Deciphers Cellular Nrf2 Expression Levels.2014

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T, Shibata T, Takaya K, Shiraishi K, Kohno T, Hunitoh H, Tsuta K, Furuta K, Goto K, Hosoda F, Sakamoto H, Motohashi H, Yamamoto M.
    • 学会等名
      The Environmental Response IV
    • 発表場所
      Sendai
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Myeloid lineage-specific deletion of antioxidant system enhances tumor metastasis to the lung.2014

    • 著者名/発表者名
      Keiichiro Hiramoto, Hironori Satoh, Takafumi Suzuki, Takashi Moriguchi, Tooru Shimosegawa and Masayuki Yamamoto.
    • 学会等名
      The Environmental Response IV
    • 発表場所
      Sendai
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Myeloid-specific transcription by Nrf2.2014

    • 著者名/発表者名
      Eri H. Kobayashi, Takafumi Suzuki, and Masayuki Yamamoto.
    • 学会等名
      The Environmental Response IV
    • 発表場所
      Sendai
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Regulatory Nexus of Synthesis and Degradation Deciphers Cellular Nrf2 Expression Levels.2013

    • 著者名/発表者名
      Takafumi Suzuki, Tatsuhiro Shibata, Kai Takaya, Hozumi Motohashi, and Masayuki Yamamoto.
    • 学会等名
      The 35rd NAITO conference on The Ubiquitin-Proteasome System, From Basic Mechanisms to Pathophysiological Roles
    • 発表場所
      Sapporo
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] ミエロイド系細胞における酸化ストレス防御機構破綻ががん転移に及ぼす影響2013

    • 著者名/発表者名
      平本圭一郎、佐藤大希、鈴木隆史、山本雅之
    • 学会等名
      第79回日本生化学会東北支部会
    • 発表場所
      片平さくらホール
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Keap1-Nrf2システムによる酸化ストレス防御機構2013

    • 著者名/発表者名
      鈴木隆史
    • 学会等名
      第31回Kidney, Hypertension & Endocrine Seminar
    • 発表場所
      東北大学艮陵会館
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Regulatory Nexus of Synthesis and Degradation Deciphers Cellular Nrf2 Expression Levels.2013

    • 著者名/発表者名
      鈴木隆史、柴田龍弘、高屋快、本橋ほづみ、山本雅之
    • 学会等名
      第86回日本生化学会大会
    • 発表場所
      横浜パシフィコ
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 転写因子Nrf2の舌癌予防効果2013

    • 著者名/発表者名
      大越明、鈴木隆史、小林俊光、山本雅之
    • 学会等名
      第61回日本耳鼻咽喉科学会東北地方連合学術講演会
    • 発表場所
      弘前
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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