腎臓および肺の線維化を左右するユビキチン制御の解明

• 研究領域: ユビキチンネオバイオロジー：拡大するタンパク質制御システム
• 研究課題/領域番号: 25112508
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2014年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: ユビキチンリガーゼ / 線維化 / ユビキチン

研究実績の概要

ユビキチン依存性分解は極めて重要な細胞内の量的制御システムであり、細胞及び個体の恒常性維持に必須である。その異常や破綻は癌、神経変性疾患等の疾患と深く関係するが、慢性腎障害や間質性肺炎等の組織線維化を伴う疾患との関連は不明の点が多く、重要課題である。本研究ではそこに関与するE3リガーゼとその基質の同定と制御機構の解析を目指した。その結果腎障害で癌抑制RBファミリーのp130RB2タンパクが著明に増加する知見を得た。それの分子機構を解析するため、線維化の細胞モデル系である上皮間葉転換(EMT)の系を用いて解析した。その結果、MCF10AのTGF-beta刺激によるEMT誘導においても早い時期にp130RB2タンパクが蓄積されるがmRNAレベルでなく、p130タンパクの分解が抑制されている事がわかった。またp130と結合するE3リガーゼ数種および脱ユビキチン化酵素をIP-MS法で同定した。
一方で転写因子GATA3はT細胞の分化に重要であるが、肺の線維化にも関与している。我々はSCF型E3リガーゼであるFbw7によってユビキチン依存的に認識、分解を受ける事、その認識に必要なリン酸化部位と責任キナーゼがcyclin A-CDK2であることを見いだした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Fbw7 targets GATA3 through cyclin-dependent kinase 2-dependent proteolysis and contributes to regulation of T-cell development (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K., Shibata, K., Matsumoto, A., Matsumoto, M., Ohhata, T., Nakayama, K. I., Niida, H., Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 14 ページ: 2732-2744
  • DOI: 10.1128/mcb.01549-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction between RB protein and NuMA is required for proper alignment of spindle microtubules (2014)
  • 著者名/発表者名: Uchida, C., Hattori, T., Takahashi, H., Yamamoto, N., Kitagawa, M. and Taya, Y.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 19 号: 2 ページ: 89-96
  • DOI: 10.1111/gtc.12119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell cycle regulation by long non-coding RNAs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa M, Kitagawa K, Kotake Y, Niida H, Ohhata T.
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci. 巻: 24 号: 24 ページ: 4785-4794
  • DOI: 10.1007/s00018-013-1423-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] YB1 binds to and represses the p16 tumor suppressor gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kotake Y, Ozawa Y, Harada M, Kitagawa K, Niida H, Morita Y, Tanaka K, Suda T, Kitagawa M.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 11 号: 11 ページ: 999-1006
  • DOI: 10.1111/gtc.12093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of the Skp2/p27 axis in the progression of chronic nephropathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., Ohashi, N. and Kitagawa, M
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 巻: (in press) 号: 18 ページ: 3277-3289
  • DOI: 10.1007/s00018-012-1232-x
  • 査読あり
• [学会発表] T 細胞分化過程におけるGATA3のFbw7依存的分解の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北川雅敏、北川恭子
  • 学会等名: 第87回日本生化学学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] GATA3 is a novel target for an E3 ligase SCF-Fbw7 in T-cell development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, M., Kitagawa, K.
  • 学会等名: The FEBS EMBO 2014 Conference
  • 発表場所: Paris
  • 年月日: 2014-08-30 – 2014-09-04
• [学会発表] A nobel substrate for Fbw7, the tumor suppressive ubiquitin ligase (2013)
  • 著者名/発表者名: Masatoshi Kitagawa, Kyoko Kitagawa
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] リン酸化とユビキチン化修飾による転写因子GATA3タンパク質の安定性制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 北川恭子、北川雅敏
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会合同年会
  • 発表場所: 名古屋
• [備考] 浜松医科大学医学部 分子生物学講座
  • URL: http://www.hama-med.ac.jp/uni_education_igakubu_igaku_seika1.html