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ユビキチン修飾系による転写因子Hes1タンパク質の安定化と幹細胞制御

公募研究

研究領域ユビキチンネオバイオロジー:拡大するタンパク質制御システム
研究課題/領域番号 25112511
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都大学

研究代表者

小林 妙子  京都大学, ウイルス研究所, 助教 (40402804)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
8,776千円 (直接経費: 6,751千円、間接経費: 2,025千円)
2014年度: 2,926千円 (直接経費: 2,251千円、間接経費: 675千円)
2013年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
キーワード脱ユビキチン化酵素 / Hes1 / オシレーション / 神経幹細胞 / ユビキチン / タンパク質分解
研究実績の概要

抑制型転写因子であるHes1は、分化を促進する転写因子等の発現や活性を抑制し、幹細胞・癌細胞などの様々な未分化細胞の維持に必須である。Hes1の発現パターンは特徴的で、自身の発現を抑制するネガティブフィードバックループによって、細胞内でその発現量が周期的に増減(オシレーション)する。近年、Hes1は、その振動ダイナミクスを使い分けて幹細胞の分化を制御していることが分かってきた。しかし、その振動を制御する細胞内の分子機構はほとんど明らかになっていなかった。我々は、Hes1タンパク質の安定性を調節し、幹細胞分化を制御する分子機構を明らかにすることを目的に、Hes1タンパク質と相互作用する因子の網羅的同定を行ってきた。その結果、同定されたユビキチン修飾系関連因子の中から、Hes1タンパク質を安定化する新規脱ユビキチン化酵素(DUB)として、Usp27xを、また、そのホモログであるUsp22, Usp51を同定した。これらの酵素によるHes1タンパク質の制御機構をin vitro, in vivoで調べた結果、これらの新規DUBは、その活性部位に依存してHes1タンパク質と相互作用し、Hes1タンパク質を脱ユビキチン化して安定化すること、Usp22のノックダウンにより、Hes1タンパク質が不安定化し、Hes1オシレーションが遅れ、胎児脳組織内での神経幹細胞の分化が昂進することを明らかにした。一方、Usp27xの過剰発現では、神経幹細胞の分化が抑制された。これらの研究成果は、これらのDUBが、脱ユビキチン化を介してHes1タンパク質のダイナミクスを調節し、神経幹細胞の分化を制御していることを明らかにした。この研究成果は、Hes1の翻訳後修飾がHes1オシレーションとその機能を調節することを初めて示したものである。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Deubiquitinating enzymes regulate Hes1 stability and neuronal differentiation.2015

    • 著者名/発表者名
      Taeko Kobayashi, Yumiko Iwamoto, Kazuhiro Takashima, Akihiro Isomura, Yoichi Kosodo, Koichi Kawakami, Tomoki Nishioka, Kozo Kaibuchi, Ryoichiro Kageyama
    • 雑誌名

      FEBS Journal

      巻: 印刷中 号: 13 ページ: 2475-2487

    • DOI

      10.1111/febs.13290

    • NAID

      120005670897

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Expression dynamics and functions of Hes factors in development and diseases.2014

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Kageyama R.
    • 雑誌名

      Curr Top Dev Biol.

      巻: 110 ページ: 263-283

    • DOI

      10.1016/b978-0-12-405943-6.00007-5

    • ISBN
      9780124059436
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel and robust transplantation reveals the acquisition of polarized processes by cortical cells derived from mouse and human pluripotent stem cells2014

    • 著者名/発表者名
      Fumiaki Nagashima, Ikuo K Suzuki, Atsunori Shitamukai, Haruko Sakaguchi, Misato Iwashita, Taeko Kobayashi, Shigenobu Tone, Kazunori Toida, Pierre Vanderhaeghen, Yoichi Kosodo
    • 雑誌名

      Stem cells and development

      巻: (in press) 号: 18 ページ: 2129-2142

    • DOI

      10.1089/scd.2013.0251

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The roles and mechanism of ultradian oscillatory expression of the mouse Hes genes.2014

    • 著者名/発表者名
      Harima Y, Imayoshi I, Shimojo H, Kobayashi T, Kageyama R.
    • 雑誌名

      Semin Cell Dev Biol.

      巻: 34 ページ: 85-90

    • DOI

      10.1016/j.semcdb.2014.04.038

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Expression dynamics and functions of Hes genes in development and diseases2014

    • 著者名/発表者名
      Taeko Kobayashi and Ryoichiro Kageyama
    • 雑誌名

      Current Topics in Developmental Biology

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel and Robust Transplantation Reveals the Acquisition of Polarized Processes by Cortical Cells Derived from Mouse and Human Pluripotent Stem Cells.2014

    • 著者名/発表者名
      Fumiaki Nagashima, Ikuo K. Suzuki, Atsunori Shitamukai, Haruko Sakaguchi, Misato Iwashita, Taeko Kobayashi, Shigenobu Tone, Kazunori Toida, Pierre Vanderhaeghen, and Yoichi Kosodo
    • 雑誌名

      Stem Cells and Development

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Deubiquitinating Enzymes Regulate Hes1 Stability and Neuronal Differentiation2015

    • 著者名/発表者名
      小林妙子
    • 学会等名
      The CDB Symposium 2015 "Time in Development"
    • 発表場所
      神戸、理研CDB
    • 年月日
      2015-03-23 – 2015-03-25
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Hes1の脱ユビキチン化酵素はHes1タンパク質の安定性と機能を制御する2014

    • 著者名/発表者名
      小林妙子
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      京都、国立京都国際会館
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] 発現振動する転写因子Hes1の解析2014

    • 著者名/発表者名
      小林妙子
    • 学会等名
      シンポジウム「分子から生命へ」
    • 発表場所
      京都大学 益川ホール
    • 年月日
      2014-07-26
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] Deubiquitination modulates Hes1 repressor activity by Hes1 protein stabilization2014

    • 著者名/発表者名
      小林妙子
    • 学会等名
      5th International Congress on Stem Cells and Tissue Formation
    • 発表場所
      Dresden, Germany
    • 年月日
      2014-07-08 – 2014-07-11
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [備考] 京都大学ウイルス研究所増殖制御学分野

    • URL

      http://www.virus.kyoto-u.ac.jp/Lab/Kageyama/research.html

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書

URL: 

公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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