抗がん治療応答制御に関わる自然免疫関連因子の同定と解析

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 25112701
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学 (2014); 北海道大学 (2013)
• 研究代表者: 地主 将久 慶應義塾大学, 医学部, 特任准教授 (40318085)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2014年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 癌 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍免疫 / マクロファージ / TIM-4 / ATG5 / がん微小環境 / 免疫寛容 / 抗がん剤感受性 / アポトーシス細胞

研究実績の概要

抗癌剤など細胞障害性ストレス刺激によりヒト、マウス腫瘍内ミエロイド細胞に特異的に誘導される標的遺伝子群のスクリーニングを施行した。具体的には、腫瘍、正常マクロファージ細胞株を樹立し、各々に干渉RNAライブラリー導入後の抗がん剤としてシスプラチン刺激48時間後にIFN-βルシフェラーゼ産生能力を比較し、より腫瘍マクロファージ株より誘導される遺伝子群をスクリーニングした結果、TIM-4およびATG5を同定した。TIM-4は抗がん剤により誘導されたアポトーシス腫瘍細胞を認識後に、Phagosomeに移行し、AMPK-α1と結合、活性を誘導することで、Autophagosome形成に寄与することを見出した。TIIM-4-AMPKα1経路を介在した細胞貪食とオートファジー双方の活性は死細胞の過剰分解を誘導することで、抗原特異的免疫応答に必要な抗原量の低下を引き起こし、Deletion toleranceを介した抗腫瘍免疫抑制に貢献していることを同定した。さらに、腫瘍内マクロファージにおけるTIM-4-AMPKα1-オートファジー経路を介した免疫寛容システムは、抗がん剤による抗腫瘍応答抑制に重要であることを、骨髄キメラシステムによるin vivo腫瘍モデルにおいて証明した。
さらに、マクロファージ特異的ATG5欠損マウスは、コントロール群と比較して腫瘍転移活性能が著名に障害されていることを見出した。この分子機構としてATG5を介したTGFβ産生促進、およびこのマクロファージ由来TGFβ依存性に腫瘍細胞EMTや免疫抑制、TAM誘導等複合的なメカニズムを介して転移促進能を獲得するという新たな分子カスケードを同定した。
以上より、がん微小環境中の抗がん剤耐性や転移促進に寄与する「免疫ニッチ」の解明の一旦に貢献できたと考えている。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages as an emerging target against tumors: Creating a new path from bench to bedside. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Komohara Y
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1855 号: 2 ページ: 123-130
  • DOI: 10.1016/j.bbcan.2015.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Low expression levels of microRNA-124-5p correlated with poor prognosis in colorectal cancer via targeting of SMC4. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jinushi T, Shibayama Y, Kinoshita I, Oizumi S, Jinushi M, Aota T, Takahashi T, Horita S, Dosaka-Akita H, Iseki K.
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 3 号: 6 ページ: 1544-1552
  • DOI: 10.1002/cam4.309
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune regulation of therapy-resistant niches: emerging targets for improving anticancer drug responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer and Metastasis Review 巻: 33 号: 2-3 ページ: 737-745
  • DOI: 10.1007/s10555-014-9501-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer stem-like cells derived from chemoresistant tumors have a unique capacity to prime tumorigenic myeloid cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashina T, Baghdadi M, Yoneda A, Kinoshita I, Suzu S, Dosaka-Akita H, Jinushi M.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 10 ページ: 2698-2709
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2169
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Yin and yang of tumor inflammation: how innate immune suppressors shape the tumor microenvironments. (2014)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 135 号: 6 ページ: 1277-1285
  • DOI: 10.1002/ijc.28626
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Colonization of an acid resistant Kingella denitrificans in the stomach may contribute to gastric dysbiosis by Helicobacter pylori. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa J, Nakazawa T, Iizasa H, Jinushi M, Sakaida I, Yoshiyama H.
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 20 号: 3 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of macrophage heterogeneity in human malignant tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Jinushi M, Takeya M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1111/cas.12314
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined blockade of TIM-3 and TIM-4 augments cancer vaccine efficacy against established melanomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Nagao H, Yoshiyama H, Akiba H, Yagita H, Dosaka-Akita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 62 号: 4 ページ: 629-637
  • DOI: 10.1007/s00262-012-1371-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 39 号: 6 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Putting the brakes on anticancer therapies: suppression of innate immune pathways by tumor-associated myeloid cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Yagita H, Yoshiyama H, Tahara H
  • 雑誌名: Trends in Molecular Medicine 巻: 19 号: 9 ページ: 536-545
  • DOI: 10.1016/j.molmed.2013.06.001
  • 査読あり