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がん微小環境における細胞外シェディングと核内転写の一元的制御

公募研究

研究領域がん微小環境ネットワークの統合的研究
研究課題/領域番号 25112707
研究種目

新学術領域研究(研究領域提案型)

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関京都大学

研究代表者

妹尾 浩  京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90335266)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2015-03-31
研究課題ステータス 完了 (2014年度)
配分額 *注記
9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2014年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2013年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
キーワード癌 / 炎症 / シェディング / 転写 / 大腸
研究実績の概要

本研究では、NRDcを中心としたサイトカイン・増殖因子のネットワーク活性化機構の多様性を明らかにし、NRDcの核内転写制御機構も含めて、NRDcが癌の微小環境を活性化してがん進展をもたらすメカニズムを探究した。
1.NRDcが活性化するサイトカイン・増殖因子の相互関係の解明:NRDcが腫瘍の微小環境に与える影響を検討するために、上皮と間質の細胞をわけて、代表的なシグナル伝達系の活性化状態を検討した。その結果、とくに胃癌、大腸癌細胞株において、抗NRDc中和抗体の投与により、STAT3/NFkB経路の活性化が抑制されることを見いだした。
2.サイトカイン・増殖因子のネットワークを活性化するNRDc発現細胞の同定:NRDc floxedマウスとVillin-cre、LysM-creマウスを交配した。AOM/DSS投与による炎症性発癌モデルの検討により、上皮・間質双方のNRDcが腫瘍形成に同等に及ぼすことがわかった。
3.NRDc/Notchによる癌細胞・癌幹細胞の未分化性維持機構の解析:NRDcへテロKO; ApcMinマウスの腸腫瘍において、Notchの細胞外ドメインのシェディングおよびHes1の活性化状態を検討したが、腸腫瘍ではHes1の活性化に差を認めなかった。しかし、Ptf1a-cre; NRDc floxedマウスの膵では、Hes1の活性化がNRDcによって制御される可能性が示唆された。
4.核内でのNRDcによる直接的な転写制御機構の解明:NRDcがNCoR/SMRT複合体の働きを介して、HDAC3の活性を制御していることをマウス腸腫瘍およびヒト大腸癌で明らかにした。
5.多くの臓器におけるNRDcの普遍的意義の検討:胃癌モデルマウスを用いて胃腫瘍に対するNRDcの影響を検討したところ、NRDcの欠損により腫瘍形成は有意に抑制された。またヘリコバクター菌感染による炎症も抑制されていたため、上記3と併せ、多臓器におけるNRDcの炎症、腫瘍制御への関与が示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2014 実績報告書
  • 2013 実績報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2015 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Breast cancer metastasis to the esophagus diagnosed using endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration.2015

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Y, Matsukawa H, Seno H, Ono S.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol Hepatol.

      巻: 30 号: 2 ページ: 233-233

    • DOI

      10.1111/jgh.12819

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deletion of nardilysin prevents the development of steatohepatitis and liver fibrosis.2014

    • 著者名/発表者名
      Ishizu-Higashi S, Seno H, Nishi E, Matsumoto Y, Ikuta K, Tsuda M, Kimura Y, Takada Y, Kimura Y, Nakanishi Y, Kanda K, Komekado H, Chiba T.
    • 雑誌名

      Plos One

      巻: 9 号: 5 ページ: e98017-e98017

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0098017

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Molecular changes leading to gastric cancer: a suggestion from rare-type gastric tumors with GNAS mutations.2014

    • 著者名/発表者名
      Ikuta K, Seno H, Chiba T.
    • 雑誌名

      Gastroenterology

      巻: 146 号: 5 ページ: 1417-1418

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2014.03.025

    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhibitory Role of Gas6 in Intestinal Tumorigenesis.2013

    • 著者名/発表者名
      Yuki Nakanishi, et. al.
    • 雑誌名

      Carcinogenesis

      巻: (印刷中) 号: 7 ページ: 1567-1574

    • DOI

      10.1093/carcin/bgt069

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] The role of Nardilysin in intestinal tumorigenesis.2015

    • 著者名/発表者名
      Seno H, Kanda K, Nishi E, Chiba T.
    • 学会等名
      The 4th symposium on TGF-beta family and cancer.
    • 発表場所
      茨城県つくば市
    • 年月日
      2015-01-12 – 2015-01-13
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
  • [学会発表] The role of Dclk1-positive cells in digestive organ tumors.2014

    • 著者名/発表者名
      Seno H
    • 学会等名
      4th Global Cancer Genomics Consortium
    • 発表場所
      京都府京都市
    • 年月日
      2014-11-14
    • 関連する報告書
      2014 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Nardilysin promotes gastric cancer growth by activating intrinsic cytokine signaling2013

    • 著者名/発表者名
      Kanda K, Kimura Y, Yoshioka T, Seno H, Chiba T
    • 学会等名
      The 4th JCA-AACR Special Joint Conference
    • 発表場所
      東京ベイ舞浜ホテル(千葉県浦安市)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Nardilysin and ADAM proteases promote gastric cancer cell growth by activating intrinsic cytokine signaling

    • 著者名/発表者名
      Chiba T, Kanda K, Seno H, Nishi E
    • 学会等名
      Singapore Gastric Cancer Consortium, 6th Annual Scientific Meeting
    • 発表場所
      NUHS Tower Block Auditorium (Singapore)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The role of Nardilysin in intestinal tumorigenesis

    • 著者名/発表者名
      Seno H, Kanda K, Nishi E, Chiba T
    • 学会等名
      GI Research Academy 2013
    • 発表場所
      京都グランヴィアホテル(京都府京都市)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書

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公開日: 2013-05-15   更新日: 2019-07-29  

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