嫌気性微小環境に応答する難治性消化器癌幹細胞の新しい転写制御機構の解明と創薬応用

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 25112708
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石井 秀始 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授(常勤) (10280736)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2014年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2013年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: 癌 / ゲノム / 発現制御 / 薬学 / 臨床

研究実績の概要

癌微小環境の新しい研究:治療抵抗性癌幹細胞内pyruvate kinase[PKM2]の『非代謝性機能』が関わる新しい癌悪性化機構の解明と創薬応用を明確な出口戦略として設定するために、PKM2の代謝性機能から『非代謝性機能』に注目して研究を進めた。前年度に引き続き今年度は解糖系酵素の非代謝性機能に注目してPKM2の下流でエピゲノムの同体を分子論的に究明した。微小環境に応答する難治性消化器癌の分子病態を究明し、革新的な創薬のための基盤を構築した。【創薬】2つの創薬標的(核移行・核内）のうち、この段階では核移行に焦点を当てて、Cell Imaging Systemでsemi-HTS(High-Throughput-Screening)した。【核内転写制御】核内PKM2複合対が結合するDNA配列をゲノムワイドで明らかにし、データベースと照合して核内PKM2下流の遺伝子を同定した。【創薬】核内PKM2が標的プロモーター結合の人工的制御をPOCとして、阻害剤、デコイをスクリーニングした。以上より難治癌の転移に関わる癌代謝とエピゲノムの関連性を分子論的に究明した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Ultra-sensitive liquid biopsy of circulating extracellular vesicles using ExoScreen. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Y, Kosaka N, Konishi Y, Ohta H, Okamoto H, Sonoda H, Nonaka R, Yamamoto H, Ishii H, Mori M, Furuta K, Nakajima T, Hayashi H, Sugisaki H, Higashimoto H, Kato T, Takeshita F, Ochiya T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 3591-3591
  • DOI: 10.1038/ncomms4591
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LZTS1 downregulation confers paclitaxel resistance and is associated with worse prognosis in breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lovat, F., Ishii, H., Schiappacassi, M., Fassan, M., Barbareschi, M., Galligioni, E., Gasparini, P., Baldassarre, G., Croce, CM., Vecchione, A.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 970-977
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD10 as a novel marker of therapeutic resistance and cancer stem cells in head and neck squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukusumi T, Ishii H, Konno M, Yasui T, Nakahara S, Takenaka Y, Yamamoto Y, Nishikawa S, Kano Y, Ogawa H, Hasegawa S, Hamabe A, Haraguchi N, Doki Y, Mori M, Inohara H.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 111(3) 号: 3 ページ: 506-514
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.289
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-1246 expression associated with CCNG2-mediated chemoresistance and stemness in pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa S, Eguchi H, Nagano H, Konno M, Tomimaru Y, Wada H, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Nishida N, Koseki J, Nishimura T, Gotoh N, Ohno S, Yabuta N, Nojima H, Mori M, Doki Y, Ishii H.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 111 号: 8 ページ: 1572-80
  • DOI: 10.1038/bjc.2014.454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-E1alpha in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe, A. Yamamoto, H. Konno, M. Uemura, M. Nishimura, J. Hata, T. Takemasa, I. Mizushima, T. Nishida, N. Kawamoto, K. Koseki, J. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 9 ページ: 1100-8
  • DOI: 10.1111/cas.12487
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of pyruvate kinase M2 in transcriptional regulation leading to epithelial-mesenchymal transition (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamabe, A. Konno, M. Tanuma, N. Shima, H. Tsunekuni, K. Kawamoto, K. Nishida, N. Koseki, J. Mimori, K. Gotoh, N. Yamamoto, H. Doki, Y. Mori, M. Ishii, H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 111 号: 43 ページ: 15526-31
  • DOI: 10.1073/pnas.1407717111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer Stem Cells of the Digestive System. (2014)
  • 著者名/発表者名: Colvin, S. H., Nishida, N., Koseki, J., Konno, M., Kawamoto, K., Tsunekuni, K., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Jpn. J. Clin. Oncol. 巻: 44 号: 12 ページ: 1141-1149
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu146
  • 査読あり
• [雑誌論文] SSEA-3 as a novel amplifying cancer cell surface marker in colorectal cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, Y., Haraguchi, N., Takahashi, H., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Mizushima, T., Ishii, H., Doki, Y., Mori, M., Yamamoto, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 42 ページ: 161-167
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Depletion of Jarid1b induces cellular senescence in human colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohta, K., Haraguchi, N., Kano, Y., Kagawa, Y., Konno, M., Nishikawa, S., Hamabe, A., Hasegawa, S., Ogawa, H., Fukusumi, T., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Nishimura, T., Noguchi, Y., Ozaki, M., Kudo, T., Sakai, D., Satoh, T., Fukami, M., Ishii, M., Yamamoto, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Intern. J. Oncol. 巻: 42 号: 4 ページ: 1212-1218
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jumonji/Arid1b (Jarid1b) protein modulates human esophageal cancer cell growth. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kano, Y., Konno, M., Ohta, K., Haraguchi, N., Nishikawa, S., Kagawa, Y., Hamabe, A., Hasegawa, S., Ogawa, H., Fukusumi, T., Noguchi, Y., Ozaki, M., Kudo, T., Sakai, D., Satoh, T., Ishii, M., Mizohata, E., Inoue, T., Mori, M., Doki, Y., Ishii, H.
  • 雑誌名: Mol．Clin. Oncol. 巻: 1 号: 4 ページ: 753-757
  • DOI: 10.3892/mco.2013.127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of in vivo administration of reprogramming factors in the mouse liver. (2013)
  • 著者名/発表者名: 6） Tomokuni, A., Eguchi, H., Hoshino, H., Dewi, DL., Nishikawa, S., Kano, Y., Miyoshi, N., Tojo, A., Kobayashi, S., Gotoh, N., Hinohara, K., Fusaki, N., Saito, T., Suemizu, H., Wada, H., Kobayashi, S., Marubashi, S., Tanemura, M., Doki, Y., Mori, M.,et.al.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 6 号: 2 ページ: 323-328
  • DOI: 10.3892/ol.2013.1418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldehyde dehydrogenase high gastric cancer stem cells are resistant to chemotherapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa, S., Konno, M., Hamabe, A., Hasegawa, S., Kano, Y., Ohta, K., Fukusumi, T., Sakai, D., Kudo, T., Haraguchi, N., Satoh, T., Takiguchi, S., Mori, M., Doki,Y., Ishii, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 42 号: 4 ページ: 1437-1442
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1837
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD49f-positive cell population efficiently enriches colon cancer-initiating cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi, N., Ishii, H., Mimori, K., Ohta, K., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Mizushima, T., Yamamoto, H., Doki, Y., Mori, M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 43 号: 2 ページ: 425-430
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1955
  • 査読あり
• [学会発表] Innovative drug discovery for intractable cancer stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] 難治性消化器癌に対する革新的治療法 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 創薬標的としての癌幹細胞エピゲノム代謝 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Innvovative Medicine for Gastrointestinal Cancer Stem Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-30
• [学会発表] 難治性消化器癌に対する革新的医療技術の創出 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始、土岐 祐一郎、森 正樹
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] 癌幹細胞研究の現状と展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第23回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 日本医科大学橘桜会館（東京都）
• [学会発表] 難治性消化器癌を克服する新しい創薬展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第23回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 日本医科大学橘桜会館（東京都）