Hippo経路によるがん微小環境制御

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 25112713
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 鈴木 聡 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (10311565)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 11,440千円 (直接経費: 8,800千円、間接経費: 2,640千円); 2014年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2013年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: Hippo経路 / MOB1 / 肝がん / TGFb / YAP1 / Hippo / 胆管細胞 / 肝細胞

研究実績の概要

がんの増殖・浸潤・転移には、がん細胞自体の特性のみならず、周囲微小環境との相互作用が大切である。近年接触抑制シグナルの鍵経路としてHippo経路が脚光をあびつつある。しかしながら哺乳類Hippo経路各分子には相同分子が極めて多く、Hippo経路の機能の多くは未だ不明で、Hippo経路によるがん微小環境制御に至っては、まだ解析されていない。また肝がんの中でも、混合型肝がんや（combined hepatocellular and cholangiocarcinomas）肝内胆管がんは、肝細胞がんに比し、治療抵抗性で予後が悪いことから、これら癌の発症・進展メカニズムの解明が望まれている。
肝臓特異的にMOB1を完全欠損させるとオバール細胞（肝幹細胞）や未分化胆管細胞の過形成、及び炎症細胞の蓄積と線維化増生をみ、半数以上のマウスが生後３週以内に死亡した。また３週を過ぎて生存するマウスには、全例肝腫瘍を見たが、なかでも混合型肝がんや（combined hepatocellular and cholangiocarcinomas）肝内胆管がんの発症を多くみた。MOB１欠損肝細胞は細胞増殖亢進、細胞飽和密度の増加、肝細胞の脱分化、上皮間葉転換などをみ、増加した炎症細胞や肝細胞からのTGFb2/3産生亢進や未分化胆管細胞からのSPP1の産生亢進をみた。肝臓特異的なMob1の表現型は、YAP1に強く依存し、TAZやTGFBR2にも部分的に依存した。これらのことからYAP1/TAZやTGFb経路を標的とする薬剤が、混合型肝がんや肝内胆管がんに奏功する可能性が高いことを示した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Leptin improves fatty liver independently of insulin sensitization and appetite suppression in hepatocytespecific Pten-deficient mice with insulin hypersensitivity (2014)
  • 著者名/発表者名: S Yamamoto-Kataoka, K Ebihara, M Aizawa-Abe, M Nishio , T Kusakabe, Y
  • 雑誌名: Hormone and Metabolic Research 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Momoi Y, Tanuma N, Kishimoto A, Ogoh H, Kato H, Suzuki M, Sakamoto Y, Inoue Y, Nomura M, Kiyonar H, Sakayori M, Fukamachi K, Kakugawa Y, Yamashita Y, Ito S, Sato I, Suzuki A, Nishio M, Suganuma M, Watanabe T, Shima H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Unified Nomenclature and Amino Acid Numbering for Human PTEN (2014)
  • 著者名/発表者名: Pulido R,Baker SJ,Barata JT,Carracedo A,Cid VJ,Chin-Sang ID,Dave V,den Hertog J,Devreotes P,Eickholt BJ,Eng C,Furnari FB,Georgescu MM,Gericke A,Hopkins B,Jiang X,Lee SR,Losche M,Malaney P,Matias-Guiu X,Molina M,Pandolfi PP,Parsons R,Pinton P,Rivas C,Rocha RM,Stambolic V,Suzuki A,Leslie NR
  • 雑誌名: SCIENCESIGNALING 巻: 7(332) Pe15 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleolar Stress Induces Ubiquitination-Independent Proteasomal Degradation of PICT1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K
  • 雑誌名: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] PICT1 expression is a good prognostic factor in non-small cell lung cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamura K, Takayama K, Kawahara K, Harada T, Nishio M, Otsubo K, Ichijo K, Kohno M, Iwama E, Fujii A, Ota K, Koga T, Okamoto T, Suzuki A, Nakanishi Y
  • 雑誌名: ONCOSCIENCE 巻: 1 (5) ページ: 375-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP type I Receptor Inhibition Attenuates Endothelial Dysfunction in Mice with Chronic Kidney Disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Kajimoto H, Kai H, Aoki H, Uchiwa H, Aoki Y, Yasuoka S, Anegawa T, Mishina Y, Suzuki A, Fukumoto Y, Imaizumi T
  • 雑誌名: KIDNEY INTERNATIONAL 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pten deletion in RIP-Cre neurons protects against type 2 diabetes by activating the anti-inflammatory reflex (2014)
  • 著者名/発表者名: Wang L, Opland D, Tsai S, Luk CT, Schroer SA, Allison MB, Elia AJ, Furlonger C, Suzuki A, Paige CJ, Mak TW, Winer DA, Myers MG Jr, Woo M.
  • 雑誌名: NATURE MEDICINE 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant Expression of Plastin-3 Via Copy Number Gain Induces the Epithelial-Mesenchymal Transition in Circulating Colorectal Cancer Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugimachi K, Yokobori T, Iinuma H, Ueda M, Ueo H, Shinden Y, Eguchi H, Sudo T, Suzuki A, Maehara Y, Mori M, Mimori K
  • 雑誌名: ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY 巻: in press ページ: 0-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression of PTEN in the development of mouse cochlear lateral wall. (2014)
  • 著者名/発表者名: Dong Y, Sui L, Yamaguchi F, Kamitori K, Hirata Y, Hossain MA, Noguchi C, Katagi A, Nishio M, Suzuki A, Tokuda M.
  • 雑誌名: NEURO SCIENCE 巻: 258(1) ページ: 263-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] PICT1 regulates TP53 via RPL11 and is involved in gastric cancer progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchi R, Kogo R, Kawahara K, Sudo T, Yokobori T, Eguchi H, Sugimachi K, Maehama T, Mori M, Suzuki A, Komune S, Mimori K.
  • 雑誌名: BRITISH JOURNAL OF CANCER 巻: 109(8) ページ: 2199-206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Capturing the Mammalian Hippo: Elucidating Its Role in Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishio M, Otsubo K, Maehama T, Mimori K, Suzuki A
  • 雑誌名: CANCER SCIENCE 巻: 104(10) ページ: 1271-1277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PTEN Tumor Suppressor Promotes the Generation of Induced Pluripotent Stem Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liao J, Marumoto T, Yamaguchi S, Okano S, Takeda N, Sakamoto C, Kawano H, Nii T, Miyamato S, Nagai Y, Okada M, Inoue H, Kawahara K, Suzuki A, Miura Y, Tani K.
  • 雑誌名: MOLECULAR THERAPY 巻: 21(6) ページ: 1242-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of PICT1 in Patients of Hepatocellular Carcinoma with Wild-Type TP53. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Kogo R, Shibata K, Ueo H, Uchi R, Matsumura T, Takano Y, Sawada G, Takahashi Y, Mima K, Kurashige J, Akiyoshi S, Iwaya T, Eguchi H, Sudo T, Sugimachi K, Suzuki A, Wakabayashi G, Mori M, Mimori K.
  • 雑誌名: ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY 巻: Suppl 3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical roles of type III phosphatidylinositol phosphate kinase in murine embryonic visceral endoderm and adult intestine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takasuga S, Horie Y, Sasaki J, Sun-Wada GH, Kawamura N, Iizuka R, Mizuno K, Eguchi S, Kofuji S, Kimura H, Yamazaki M, Horie C, Odanaga E, Sato Y, Sato Y, Chida S, Kotani K, Harada A, Katada T, Suzuki A, Wada Y, Ohnishi H, Sasaki T.
  • 雑誌名: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA 巻: 110(5) ページ: 1726-31
  • 査読あり
• [学会発表] リボゾームRNAの制御によるHippo経路エフェクターYAP/TAZの活性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 日笠 弘基, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Nucleolar stress induces ubiqutination-independent proteasomal degradation of PICT1 protein (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Koichi Kawahara, Akira Suzuki
  • 学会等名: 11th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-12 – 2014-11-14
• [学会発表] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原 康一, 堀口史人, 上条陽平, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, ｴﾌ･ｴﾑ ﾓｲﾇﾃﾞｨﾝ, 有馬一成, 西尾美希, 佐々木雅人, 前濱朝彦, 鈴木 聡, 古川龍彦
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] MOB1による肺の形態形成と腫瘍発症制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大坪孝平, 西尾美希, 中西洋一, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Mob1a/1b control cell differentiation and cancer suppression in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Suzuki, Miki Nishio, Yoko Toh, Kohei Ohtsubo
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese CancerAssociation, core symposium
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Function of MOB1A/1B in murine liver (2014)
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio, Jia Wang, Yuji Nishikawa, Koshi Mimori, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Function of cancer suppressor genes MOB1A/1B in the uterus (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoko To, Hironori Tashiro, Miki Nishio, Tohru Kiyono, Hidetaka Katabuchi, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Hippo経路による生体制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 聡
  • 学会等名: 第32回耳鼻咽喉科ニューロサイエンス研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] The Hippo Signaling Pathway: Functions, Disorders, and Therapeutic Application (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Suzuki
  • 学会等名: Innovative Medicine:Basic Research and Development； The UEHARA Memorial Foundation Symposium 2014
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] Hippo経路によるがん微小環境制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 聡
  • 学会等名: 新学術領域研究「がん微小環境」班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-05
• [学会発表] マウスモデルを使った癌研究の醍醐味 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 聡
  • 学会等名: 脂質ワールドの臨床応用を目指す研究拠点形成シンポジウム
  • 発表場所: 金沢医科大学（金沢）
  • 年月日: 2014-05-19
  • 招待講演
• [学会発表] 核小体ストレスに応答した癌制御因子PICT1のプロテアソーム依存性・ユビキチン非依存性分解
  • 著者名/発表者名: 前濱 朝彦, 西尾 美希, 鈴木 聡
  • 学会等名: 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 津
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを利用したがん抑制遺伝子の破綻病態研究
  • 著者名/発表者名: 西尾 美希、濱田 浩一、河原 康一、佐々木 雅人、佐々木 雄彦、三森 功士、森 正樹、鈴木 聡
  • 学会等名: 個体レベルでのがん研究支援活動ワークショップ
  • 発表場所: 大津
• [学会発表] リボソームRNA合成阻害剤はHippo経路エフェクターYAP/TAZを活性化する
  • 著者名/発表者名: 日笠弘基、鈴木 聡
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Functions of MOB1A/1B in murine uterus and mammary glands
  • 著者名/発表者名: Yoko To, Miki Nishio, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 23rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in Stem Cell Biology 2013
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Functions of MOB1A/1B in murine lung
  • 著者名/発表者名: Kohei Ohtsubo, Miki Nishio, Yoichi Nakanishi, Akira Suzuki
  • 学会等名: The 23rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in Stem Cell Biology 2013
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 腫瘍促進因子FEATのES細胞における機能
  • 著者名/発表者名: 小林恭介、河原康一、鈴木聡、谷憲三郎、高橋淳
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Functions of the Mob1A/1B in mice
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio, Jia Wang, Takumi Morikawa, Kohei Otsubo, Yoko Toh, Hiroki Hikasa, Satoshi Itami, Keishu Sugimachi, Koshi Mimori, Akira Suzuki
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Dual specificity phosphatases acting on acidic phospholipids
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦, 高須賀 俊輔, 佐々木 純子, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 核小体ストレスに応答した癌制御因子PICT1のプロテアソーム依存性・ユビキチン非依存性分解
  • 著者名/発表者名: 前濱 朝彦, 河原 康一, 西尾 美希, 鈴木 聡, 花田 賢太郎
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] The role of PTEN in the development of interdental cells in mouse postnatal cochlea
  • 著者名/発表者名: Youyi Dong, Li Sui, Fuminori Yamaguchi, Kazuyo Kamitori, Akram Hossain, Yuko Hirata, Akira Suzuki, Masaaki Tokuda
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 子宮・乳腺組織特異的Mob1A/Bノックアウトマウスの解析
  • 著者名/発表者名: 藤 庸子, 田代 浩徳, 西尾 美希, 三森 功士, 片渕 秀隆, 鈴木 聡
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] プロゲステロンレセプター発現組織特異的Mob1A/Bノックアウトマウスの解析
  • 著者名/発表者名: 藤 庸子、田代浩徳、西尾美希、片渕秀隆、鈴木 聡
  • 学会等名: 第12回日本婦人科がん分子標的研究会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] Hippo経路によるがん微小環境制御
  • 著者名/発表者名: 鈴木 聡
  • 学会等名: がん微小環境平成25年度第1回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Increased cancer susceptibility and embryonic lethality associated with double mutation of the Mob1A and Mob1B in mice
  • 著者名/発表者名: Miki Nishio, Koichi Hamada, Kensaku Mizuno, Nirikazu Yabuta, Hiroshi Nojima, Yutaka Hata, Hiroshi Nishina, Satoshi Itam, Akira Suzuki
  • 学会等名: Keystone symposium
  • 発表場所: Monteley USA
• [図書] The Lipid がんと脂質ーPTEN/PI3Kシグナルと発がん (2014)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、鈴木聡
  • 総ページ数: 397
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] Hippo経路と腫瘍－Hippo経路変異によるがんモデルマウス－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤裕樹、西尾美希、杉町圭史、三森功士、鈴木 聡
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] The Hippo Signaling Pathway: A Candidate New Drug Target for Malignant Tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishio M, Goto H, Suzuki M, Fujimoto A, Mimori K, Suzuki A
  • 出版者: Springer
• [図書] Hippo経路分子MOB1によるがん発症・進展制御とがん治療戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、三森功士、森 正樹、板見 智、鈴木 聡
  • 出版者: 南山堂
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/hassei/Home.html