Ｃ型肝炎ウイルスの持続感染化、生体防御応答による慢性炎症・肝がん発症機序の解明

• 研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換
• 研究課題/領域番号: 25114712
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 小原 道法 公益財団法人東京都医学総合研究所, ゲノム医科学研究分野, 特任研究員 (10250218)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2014年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2013年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / 持続感染 / 肝線維化 / スイッチングトランスジェニックマウス / Wnt/beta-cateninシグナル阻害 / 感染症 / 肝炎 / 発がん / ウイルス / 動物モデル

研究実績の概要

C型肝炎ウイルス（HCV）は容易に持続感染化し、慢性肝炎から肝線維症、肝硬変を経て高率に肝細胞がんへと進展する。本邦には20万人ものC型肝硬変患者がいると推定され、国内肝硬変患者数の約70%に相当する。高度な肝線維症である肝硬変の治療は困難であり、発症原因であるHCV持続感染の根本治療を目的とした抗ウイルス剤の効果も十分ではない。肝線維症を含む肝硬変を改善する薬剤を開発するためには、免疫系が複雑に寄与する持続炎症による肝線維症から離脱できる方法を見出すことが重要である。そこで我々は、C型肝硬変における線維芽細胞活性化因子TGF-βの下流で活性化されるWnt/β-catenin/CBPシグナルの選択的阻害剤PRI-724に着目し、HCV誘発性肝線維症改善作用と作用機序の解析を行った。選択的Wnt/β-catenin/CBPシグナル阻害剤PRI-724は、HCV遺伝子型1bをスイッチング発現する肝線維症モデルマウスの肝臓中コラーゲン量およびコラーゲン線維を減少させた。薬剤投与後の血清中ALT値上昇は認められず、PRI-724の肝線維症改善作用は細胞死を伴わないことが示された。肝臓中mRNA発現解析により、HCV持続発現により抑制されたマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-8とMMP-9）の発現がPRI-724投与により誘導されることが明らかとなった。また、これらの主な産生細胞である好中球やマクロファージ数もPRI-724投与により増加し、肝線維症改善作用に寄与することが示唆された。PRI-724は、C型肝硬変に対する治療薬候補となると考えられた

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibitory Effects of Pycnogenol on Hepatitis C Virus Replication. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ezzikouri S, Nishimura T, Kohara M, Benjelloun S, Kino Y, Inoue K, Matsumori A, Tsukiyama-Kohara K
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 113C ページ: 93-102
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2014.10.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The RNA Sensor RIG-I Dually Functions as an Innate Sensor and Direct Antiviral Factor for Hepatitis B Virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Li K, Kameyama T, Hayashi T, Ishida Y, Murakami S, Watanabe T, Iijima S, Sakurai Y, Watashi K, Tsutsumi S, Sato Y, Akita H, Wakita T, Rice CM, Harashima H, Kohara M, Tanaka Y, Takaoka A
  • 雑誌名: Immunity 巻: 42 号: 1 ページ: 123-132
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.12.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent insights into hepatitis B virus-host interactions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ezzikouri S, Ozawa M, Kohara M, Elmdaghri N, Benjelloun S, Tsukivama-Kohara K.
  • 雑誌名: Journal of Medical Virology 巻: 86 号: 6 ページ: 925-32
  • DOI: 10.1002/jmv.23916
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B-cell-intrinsic hepatitis C virus expression leads to B-cell-lymphomagenesis and induction of NF-κB signalling (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasama Y, Mizukami T, Kusunoki H, Peveling-Oberhag J, Nishito Y, Ozawa M, Kohara M, Mizuochi T, Tsukiyama-Kohara K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(3) 号: 3 ページ: 91373-91373
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091373
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo therapeutic potential of Dicer-hunting siRNAs targeting infectious hepatitis C virus (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Hatakeyama H, Matsuda-Yasui C, Sato Y, Sudoh M, Takagi A, Hirata Y, Ohtsuki T, Arai M, Inoue K, Harashima H, Kohara M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: in press 号: 1 ページ: 4750-4750
  • DOI: 10.1038/srep04750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resistance to cyclosporin A derives from mutations in hepatitis C virus nonstructural proteins. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai M, Tsukiyama-Kohara K, Takagi A, Tobita Y, Inoue K, Kohara M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 23 号: 1 ページ: 56-62
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of hepatitis C virus replication by cyclin-dependent kinase inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsubasa Munakata, Makoto Inada, Yuko Tokunaga, Takaji Wakita, Michinori Kohara, Akio Nomoto
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 108 ページ: 79-87
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2014.05.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nonstructural Protein 5A Is Incorporated into Hepatitis C Virus Low-Density Particle through Interaction with Core Protein and Microtubules during Intracellular Transport (2014)
  • 著者名/発表者名: Chao-Kuen Lai, Vikas Saxena, Chung-Hsin Tseng, King-Song Jeng, Michinori Kohara, Michael M. C. Lai
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 6 ページ: e99022-e99022
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0099022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tupaia belangeri as an experimental animal model for viral infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Tsukiyama-Kohara, Michinori Kohara
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 63 ページ: 367-374
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeted induction of interferon-λ in humanized chimeric mouse liver abrogates hepatotropic virus infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Hirata Y, Kameyama T, Tokunaga Y, Nishito Y, Hirabayashi K, Yano J, Ochiya T, Tateno C, Tanaka Y, Mizokami M, Tsukiyama-Kohara K, Inoue K, Yoshiba M, Takaoka A, Kohara M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 3 ページ: e59611-e59611
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0059611
  • 査読あり
• [雑誌論文] A serine palmitoyltransferase inhibitor blocks hepatitis C virus replication in human hepatocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsume A, Tokunaga Y, Hirata Y, Munakata T, Saito M, Hayashi H, Okamoto K, Ohmori Y, Kusanagi I, Fujiwara S, Tsukuda T, Aoki Y, Klumpp K, Tsukivama-Kohara K, El-Gohary A, Sudoh M, Kohara M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 145(4) 号: 4 ページ: 865-79
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.06.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA vaccine expressing the non-structural proteins of hepatitis C virus diminishes the expression of HCV proteins in a mouse model (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Wada, Michinori Kohara and Yasuhiro Yasutomi
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 31 号: 50 ページ: 5968-5974
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2013.10.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of highly replicable hepatitis C virus genotype 1a strain HCV-RMT (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Arai, Yuko Tokunaga, Asako Takagia, Yoshimi Tobita, Yuichi Hirata, Yuji Ishida, Chise Tateno, Michinori Kohara
  • 雑誌名: PLoSONE 巻: 8 号: 12 ページ: e82527-e82527
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082527
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic lipophilic antioxidant BO-653 suppresses HCV replication. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasui F.
  • 雑誌名: J. Medical Virology 巻: 85 号: 2 ページ: 241-249
  • DOI: 10.1002/jmv.23466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetics of peripheral hepatitis B virus-specific CD8(+) T cells in patients with onset of viral reactivation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Aoki J, Kowazaki Y, Ohtsuki T, Okamoto R, Ohashi K, Hayashi S, Sakamaki H, Kohara M, Kimura K
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 47 号: 6 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0676-y
  • NAID: 10031184063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus kinetics by administration of pegylated interferon-lin human and chimeric mice carrying human hepatocytes with variants of the IL28B gene (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Sugauchi F, Tanaka Y, Matsuura K, Yatsuhashi H, Murakami S, Iijima S, Iio E, Sugiyama M, Shimada T, Kakuni M, Kohara M, Mizokami M
  • 雑誌名: Gut 巻: Nov 7 号: 9 ページ: 1340-6
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302553
  • 査読あり
• [学会発表] 選択的Wnt/β-catenin/CBPシグナル阻害剤による肝線維症改善作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永優子、木村公則、大槻貴博、林 幸子、原 詳子、宗方圭祐、比島恒和、小路弘行、小嶋聡一、小原道法
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜〔神奈川）
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Inhibitory effects of pycnogenol on Hepatitis C Virus replication (2014)
  • 著者名/発表者名: Sayeh Ezzikouri, Michinori Kohara, Kyoko Tsukiyama-Kohara
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Resistance to cyclosporine S derives from mutations in Hepatitis C virus nonstructural proteins (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Arai, Kyoko Tsukiyama-Kohara, Asako Takagi, Yoshimi Tobita, Kazuaki Inoue, Michinori Kohara
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C and Related Virus
  • 発表場所: Banff（Canada）
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] Selective inhibitor of Wnt/β-catenin/CBP signaling ameliorates hepatitis C virus-induced liver fibrosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tokunaga, Kiminori Kimura, Takahiro Ohtsuki, Yukiko Hayashi, Mitsuko Hara, Keisuke Munekata, Tsunekazu Hishima, Soichi Kojima, Michinori Kohara
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C and Related Virus
  • 発表場所: Banff（Canada）
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] Suppression of hepatitis C virus replication by cyclin-dependent kinase inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Tubasa Munakata, Makoto Inada, Yuko Tokunaga, Takaji Wakita, Michinori Kohara, Akio Nomoto
  • 学会等名: 21th International Symposium on Hepatitis C and Related Virus
  • 発表場所: Banff（Canada）
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] HBV Pathogenesis and host response in Tupaia belangeri (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sanada, Kyoko Tsukiyama-Kohara, S Ezzikouri, Naoki Yamamaoto, Michinori Kohara
  • 学会等名: 2014 Internationl Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Los Angeles (USA)
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [学会発表] Development of Tupaia Belangeri for small animal infection model of hepatitis B virus, according to the genomic research (2014)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sanada, Kyoko Tsukiyama-Kohara, S Ezzikouri, Naoki Yamamaoto, Michinori Kohara
  • 学会等名: XVIth International Congress of Virology
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-07-27 – 2014-08-01
• [学会発表] Comprehensive analysis of B-lymphoma cells spontaneously developed in transgenic mice that express the full hepatitis C virus genome in B cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Tsukiyama-Kohara, Michinori Kohara, Yuri Kasama
  • 学会等名: XVIth International Congress of Virology
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-07-27 – 2014-08-01
• [学会発表] 免疫の賦活化によるウイルス性肝炎治療及び肝線維症治療に向けて (2014)
  • 著者名/発表者名: 小原道法
  • 学会等名: 第9回高輪ウイルス肝炎フォーラム
  • 発表場所: JCHO東京高輪病院 (東京)
  • 年月日: 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] Non-DAAセリンパルミトイル基転移酵素阻害剤とDAA併用による薬剤耐性株の出現を押さえた強力なHCV複製阻害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小原道法、徳永優子、須藤正幸
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
  • 年月日: 2014-05-29
• [学会発表] C型肝炎・肝硬変発症機序及びその制御を目指して (2014)
  • 著者名/発表者名: 小原 道法
  • 学会等名: 第22回桜山感染症研究会(
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] ワクシニアLC16m8株（HCV,SARS,Influenza）ベクター (2013)
  • 著者名/発表者名: 小原 道法
  • 学会等名: 第17回日本ワクチン学会学集会
  • 発表場所: 三重
  • 招待講演
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所プロジェクト研究
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/project/detail/infectious.html