HIV持続感染・伝播における変異蓄積と病原性変化に関する研究

• 研究領域: ウイルス感染現象における宿主細胞コンピテンシーの分子基盤
• 研究課題/領域番号: 25115520
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 俣野 哲朗 国立感染症研究所, その他部局等, センター長 (00270653)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 23,400千円 (直接経費: 18,000千円、間接経費: 5,400千円); 2014年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円); 2013年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
• キーワード: ウイルス / 感染症 / 免疫学 / エイズ / 細胞傷害性Tリンパ球 / MHC / 進化

研究実績の概要

本研究は、宿主遺伝子多様性へのウイルス適応機序の解明を目指し、ウイルスと宿主の相互作用が長期間継続し病態形成にいたるHIV慢性持続感染症を対象として、宿主集団内のウイルス感染・伝播におけるウイルスの変化を知ることを目的とした。HIV慢性持続感染症では、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）の強いHIV複製抑制圧のもと、ゲノムにCTL逃避変異を有するウイルスの選択が頻繁に認められ、場合によりこの逃避変異がウイルス増殖能の低下に結びつくことも知られている。CTL標的は、MHC-I遺伝子型の違いにより異なるため、HIVは集団感染伝播において複製能確保とCTLからの逃避のバランスのもと変化すると考えられる。本研究では、ヒトHIV感染を反映するエイズモデルにて、SIV伝播実験を行い、ウイルスの変化を検討した。
SIV感染MHC-IハプロタイプA陽性個体からMHC-IハプロタイプE（またはP）陽性個体、さらにP（またはE）陽性個体へと3代の感染伝播（血漿の経静脈接種）を行ったSIVゲノムの解析から、複製能低下を伴うCTL逃避変異も比較的高頻度に維持され、伝播の繰り返しにより変異が蓄積されることが判明した。次世代遺伝子解析技術を用いたウイルスゲノムの解析から、伝播による感染成立時のウイルスゲノムの変化はわずかであり、各個体の慢性持続感染においてウイルスゲノムに変異が蓄積することが確認された。さらに、1代目・2代目・3代目の伝播SIVを血漿より回収し、いずれも培養細胞レベルでの複製能が野生型SIVと比べて低下していることを明らかにした。これらの結果は、多様なMHC-I遺伝子型を有する宿主間の感染伝播におけるウイルスの変化をエイズモデルで実証するものとして重要な成果である。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inter-continental dispersal of HIV-1 subtype B associated with transmission among men who have sex with men in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Takebe, Yuki Naito, Jayna Raghwani, Esther Fearnhill, Takako Sano, Shigeru Kusagawa, Jean Mbisa, Hongyi Zhang, Tetsuro Matano, Andrew Leigh Brown, Oliver Pybus, David Dunn, and Makiko Kondo
  • 雑誌名: J. Virol. 巻: 88 号: 17 ページ: 9864-9876
  • DOI: 10.1128/jvi.01354-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of SIV Nef CD8(+) T cell epitopes restricted by a MHC class I haplotype associated with lower viral loads in a macaque AIDS model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, Yamamoto H, Takahashi N, Naruse TK, Kimura A, Matano T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 450 号: 2 ページ: 942-947
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.06.072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaccine-induced CD107a+ CD4+ T cells are resistant to depletion following AIDS virus infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazutaka Terahara, Hiroshi Ishii, Takushi Nomura, Naofumi Takahashi, Akiko Takeda, Teiichiro Shiino, Yasuko Tsunetsugu-Yokota, and Tetsuro Matano
  • 雑誌名: J. Virol. 巻: 88 号: 24 ページ: 14232-14240
  • DOI: 10.1128/jvi.02032-14
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Control of SIV replication by vaccine-induced Gag- and Vif-specific CD8+ T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nami Iwamoto, Naofumi Takahashi, Sayuri Seki, Takushi Nomura, Hiroyuki Yamamoto, Makoto Inoue, Tsugumine Shu, Taeko K. Naruse, Akinori Kimura, and Tetsuro Matano
  • 雑誌名: J. Virol. 巻: 88 号: 1 ページ: 425-433
  • DOI: 10.1128/jvi.02634-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tertiary mutations stabilize CD8+ T lymphocyte escape-associated compensatory mutations following transmission of simian immunodeficiency virus (2014)
  • 著者名/発表者名: Benjamin J. Burwitz, Helen L. Wu, Jason S. Reed, Katherine B. Hammond, Laura P. Newman, Benjamin N. Bimber, Francesca A. Nimiyongskul, Enrique J. Leon, Nicholas J. Maness, Thomas C. Friedrich, Masaru Yokoyama, Hironori Sato, Tetsuro Matano, David H. O’Connor, and Jonah B. Sacha
  • 雑誌名: J. Virol. 巻: 88 号: 6 ページ: 3598-3604
  • DOI: 10.1128/jvi.03304-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Divergence and diversity of ULBP2 genes in rhesus and cynomolgus macaques (2014)
  • 著者名/発表者名: Naruse TK, Akari H, Matano T, Kimura A.
  • 雑誌名: Immunogenetics 巻: 66 号: 3 ページ: 161-170
  • DOI: 10.1007/s00251-014-0760-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-21-producer CD4+ T cell kinetics during primary simian immunodeficiency virus infection (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoi Shi, Sayuri Seki, Tetsuro Matano, and Hiroyuki Yamamoto
  • 雑誌名: Microbes Infect. 巻: 15 号: 10-11 ページ: 697-707
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2013.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limited impact of passive non-neutralizing antibody immunization in acute SIV infection on viremia control in rhesus macaques (2013)
  • 著者名/発表者名: Taku Nakane, Takushi Nomura, Shoi Shi, Midori Nakamura, Taeko K. Naruse, Akinori Kimura, Tetsuro Matano, and Hiroyuki Yamamoto
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 9 ページ: e73453-e73453
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0073453
  • 査読あり
• [学会発表] Lasting SIV control by multiple Gag, Vif, and Nef epitope-specific CD8+ T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Takushi Nomura, Hiroyuki Yamamoto, Tetsuro Matano
  • 学会等名: The 32nd annual symposium on non-human primate models for AIDS
  • 発表場所: Nines Hotel, Portland, OR, USA
  • 年月日: 2014-11-14
• [学会発表] SIVの持続感染・伝播における変異蓄積に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関紗由里、野村拓志、西澤雅子、横山勝、佐藤裕徳、團塚愛、三浦智行、小柳義夫、俣野哲朗
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
  • 年月日: 2014-11-11
• [学会発表] A Sendai virus vector vaccine against HIV infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matano
  • 学会等名: The 62nd Annual meeting, Japanese Society for Virology
  • 発表場所: Pacifico Yokohama, Yokohama, Japan
  • 年月日: 2014-11-10
  • 招待講演
• [学会発表] Depletion of vaccine-induced CD107a- CD4+ T cells following SIV infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matano
  • 学会等名: The 15th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: Hotel Nikko Kumamoto, Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2014-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] Depletion of vaccine-induced CD107a- CD4+ T cells following AIDS virus infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matano
  • 学会等名: The 13th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: Nara Prefectural New Public Hall, Nara, Japan
  • 年月日: 2014-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] HIVワクチン (2014)
  • 著者名/発表者名: 俣野哲朗
  • 学会等名: 第23回日本組織適合性学会大会 シンポジウム1
  • 発表場所: 長崎大学、長崎
  • 年月日: 2014-09-14
  • 招待講演
• [学会発表] SIV control by Gag/Vif/Nef-specific CD8 T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matano
  • 学会等名: HIV Elite Controllers Mini-Symposium
  • 発表場所: University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA
  • 年月日: 2014-04-11
  • 招待講演
• [学会発表] Sendai virus vector vaccine
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matano
  • 学会等名: AIDS Vaccine Congress 2013
  • 発表場所: Barcelona International Convention Center, Barcelona, Spain
  • 招待講演
• [学会発表] Vif can be a promising CD8 T cell target for HIV/SIV control
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Matano
  • 学会等名: The 14th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: Hotel Nikko Kumamoto, Kumamoto, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] サルエイズモデルにおいて感染慢性期に誘導されるSIV特異的CTL反応の標的抗原とメモリーフェノタイプとの関連性についての解析
  • 著者名/発表者名: 石井洋、野村拓志、高橋尚史、松岡佐織、俣野哲朗
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
• [学会発表] HIV持続感染成立阻止に結びつく細胞性免疫機序：サルエイズモデルにおける解析
  • 著者名/発表者名: 俣野哲朗
  • 学会等名: 第27回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 熊本市民会館、熊本
  • 招待講演
• [学会発表] Association of Gag-specific CD28+CD95+ CD8+ T-cell responses in lymph nodes with lower viral loads
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ishii, Saori Matsuoka, Tetsuro Matano
  • 学会等名: The 21th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, MA, USA