低侵襲生体内グリア活動の可視化による神経からグリアへの信号伝達経路の解析

• 研究領域: メゾスコピック神経回路から探る脳の情報処理基盤
• 研究課題/領域番号: 25115729
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 松井 広 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20435530)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円); 2014年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 脳科学 / グリア細胞 / カルシウム / 細胞内イオン濃度 / 光遺伝学

研究実績の概要

本研究では、小脳および網膜標本を用いて、神経活動がどのようにして、グリアまで伝達されるのかを調べた。小脳プルキニエ細胞には、平行線維・登上線維が興奮性シナプスを形成しているが、このシナプスを取り囲むようにバーグマングリア細胞は微細突起を伸ばしている。本研究者は、平行・登上線維からバーグマングリア細胞に面した箇所で、異所的にグルタミン酸の放出が生じ、バーグマングリアのAMPA受容体を活性化することで、神経からグリアへのミリ秒単位の素早い信号伝達を可能にしていることを示してきた。引き続き、グリアには秒単位のゆっくりとした応答が起こるが、今回、これは神経から放出されたATPに対する反応であることが示された。同様に、網膜のグリア細胞、ミューラー細胞からもATPに対するCa応答が記録された。
このように、これまで、神経刺激によって惹起されるグリア細胞の反応を主にCa応答という形で現れる。そこで、Caに応じてFRET現象が生じて蛍光が変化するタンパク質を、グリア細胞特異的に発現する遺伝子改変マウスを作製し、低侵襲でのCaイメージングが可能となった。この動物を開発する段階での研究に参加し、その後、共同研究者らは、できてきた動物を使って生体内でのグリア細胞の微細突起で生じるCa応答を記録することに成功した。
また、最近の我々の研究により、グリア細胞内のCaだけではなく、pHが、グリア細胞機能にとって重要であることが分かってきた。しかし、生理的な条件下で、どの程度のpH変化が見られるのかが明らかでない。そこで、上と同様の仕組みを使って、グリア細胞内に特異的にpH感受性の蛍光タンパク質を発現するマウスを作製することも行った。過剰な神経活動にともなって放出されるグルタミン酸を回収する際には、グリア細胞内が酸性化される可能性がある。そこで、てんかんなどの過度な神経活動が生じる際の、グリア細胞内pHを計測することに挑戦している。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Nanoscale distribution of presynaptic Ca2+ channels and its impact on vesicular release during development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Harada H, Kamasawa N, Matsui K, Rothman JS, Shigemoto R, Silver RA, DiGregorio DA, Takahashi T
  • 雑誌名: Neuron 巻: 85 号: 1 ページ: 145-158
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2014.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo visualization of subtle, transient and local activity of astrocytes using an ultrasensitive Ca2+ indicator. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K, Sekiya H, Xu M, Satoh K, Kitajima N, Yoshida K, Okubo Y, Sasaki T, Moritoh S, Hasuwa H, Mimura M, Horikawa K, Matsui K, Nagai T, Iino M, Tanaka KF
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 8(1),311 号: 1 ページ: 311-318
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.05.056
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 光遺伝学のグリア細胞への応用と新知見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 別府 薫、松井 広
  • 雑誌名: 日本臨牀 巻: 72 ページ: 2243-2249
• [雑誌論文] Optogenetic countering of glial acidosis suppresses glial glutamate release and ischemic brain damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Beppu K, Sasaki T, Tanaka K F, Yamanaka A, Fukazawa Y, Shigemoto R, Matsui K
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81(2) 号: 2 ページ: 314-320
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] グリア機能の光制御から見えてきた脳科学研究の新しい地平 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 33 ページ: 275-280
• [雑誌論文] Evaluation of glutamate concentration transient in the synaptic cleft of the rat calyx of Held (2013)
  • 著者名/発表者名: Budisantoso T, Harada H, Kamasawa N, Fukazawa Y, Shigemoto R Matsui K
  • 雑誌名: Journal of Physiology 巻: 591 号: 1 ページ: 219-239
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2012.241398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative localization of Ca(v)2.1 (P/Q-type) voltage-dependent calcium channels in Purkinje cells: somatodendritic gradient and distinct somatic coclustering with calcium-activated potassium channels (2013)
  • 著者名/発表者名: Indriati DW, Kamasawa N, Matsui K, Meredith AL, Watanabe M, Shigemoto R
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 33 号: 8 ページ: 3668-3678
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2921-12.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] 心に占めるグリア細胞の役割－光操作技術のもたらすパラダイム・シフト (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 1712-1717
• [雑誌論文] マウスの心の光操作－脳細胞活動と心の機能の因果関係を探る (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 65 ページ: 609-621
• [雑誌論文] 視床：単なる中継核ではない‐生理学的基礎 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 31 ページ: 24-26
• [雑誌論文] Kv4.2 potassium channels segregate to extrasynaptic domains in amygdala intercalated neurons and influence intrasynaptic NMDA receptor NR2B subunit expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaufmann WA, Matsui K, Jeromin A, Nerbonne J, Ferraguti F
  • 雑誌名: Brain Structure and Function 巻: - 号: 5 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1007/s00429-012-0450-1
  • 査読あり
• [学会発表] 脳虚血時におけるグリア活動暴走の光遺伝学的制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 日本薬理学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-18
• [学会発表] ポスト神経至上主義：グリア光操作による新たな展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 蔵王カンファレンス
  • 発表場所: 蔵王四季のホテル（山形市）
  • 年月日: 2015-01-30
  • 招待講演
• [学会発表] 「神経」科学からの脱出：グリア光操作技術による統合脳科学への挑戦 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 立命館大学視覚科学統合研究センターセミナー
  • 発表場所: 立命館大学（草津市）
  • 年月日: 2014-12-17
  • 招待講演
• [学会発表] 光操作でグリア暴走を止める (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 日本レーザー医学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（新宿区）
  • 年月日: 2014-11-30
• [学会発表] Glial glutamate release and its role in neuronal information (2014)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: NIH-Japan-JSPS Symposium
  • 発表場所: Bethesda, USA
  • 年月日: 2014-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] Glial control of behavior and brain damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: Glial Heterogeneity Meeting
  • 発表場所: Dusseldorf, Germany
  • 年月日: 2014-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Active role of glia in neuronal circuit modulation and rampant glial signals in pathology (2014)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: CiNet Friday Lunch Seminar
  • 発表場所: 脳情報通信融合研究センター（吹田市）
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 光で操作するグリア細胞活動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 創薬薬理フォーラム
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念館（渋谷区）
  • 年月日: 2014-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] プラトンの洞窟からの脱出：オプトジェネティクスの光と影 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: グリアアセンブリ若手の会
  • 発表場所: 仁和寺（京都市）
  • 年月日: 2014-08-07
• [学会発表] グリア光制御による脳神経細胞死防御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 日本解剖学会総会
  • 発表場所: 自治医科大学キャンパス
  • 招待講演
• [学会発表] Optogenic relief of ischemic brain damage (2014)
  • 著者名/発表者名: K. BEPPU, T. SASAKI, K. F. TANAKA, A. YAMANAKA, Y. FUKAZAWA, R. SHIGEMOTO, K. MATSUI
  • 学会等名: 光科学技術で拓く脳・精神科学平和探究研究会
  • 発表場所: 浜松
  • 招待講演
• [学会発表] 神経－グリアネットワークの機能と破綻 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「グローバルネットワークによる脳情報処理」
  • 発表場所: 岡崎
  • 招待講演
• [学会発表] Source and effect of glutamate liberate into the extracellular space (2013)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: KIST Seminar
  • 発表場所: ソウル、韓国
  • 招待講演
• [学会発表] Proton triggered glial glutamate release underlies excitotoxicity upon ischemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: JSPS Core-to-Core Program Symposium "Mechanisms of Synaptic Transmission"
  • 発表場所: 同志社大学田辺キャンパス
  • 招待講演
• [学会発表] Optogenetic glial alkalization relieves ischemic brain damage (2013)
  • 著者名/発表者名: K. BEPPU, T. SASAKI, K. F. TANAKA, A. YAMANAKA, Y. FUKAZAWA, R. SHIGEMOTO, K. MATSUI
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] 脳と心の光操作 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: オプトジェネティクス講習会
  • 発表場所: 仙台
  • 招待講演
• [学会発表] Optogenetics for rescue (2013)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: 光操作研究会
  • 発表場所: 慶應大学三田キャンパス
  • 招待講演
• [学会発表] 光遺伝学応用の新たな展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 包括的脳科学研究推進支援ネットワーク・夏のワークショップ
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Optogenetic control of glial cell activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: European Meeting on Glial Cells in Health and Disease
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Optogenetic analysis of the role of glial cells in cerebellar circuit (2013)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: 日本神経科学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 招待講演
• [学会発表] 脳と行動の光操作 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井 広
  • 学会等名: 日本神経科学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 招待講演
• [学会発表] Unveiling brain intercellular communication with optoelectrophysiology and simulations (2013)
  • 著者名/発表者名: Ko Matsui
  • 学会等名: 理化学研究所BSIセミナー招待講演
  • 発表場所: 和光
  • 招待講演
• [図書] オプトジェネティクス―光工学と遺伝学による行動抑制技術の最前線 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神取秀樹、松井広ほか執筆者45名
  • 総ページ数: 288
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科・脳神経科学コアセンター・新医学領域創生分野
  • URL: http://www.ims.med.tohoku.ac.jp/matsui/
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科・脳神経科学コアセンター・新医学領域創生分野
  • URL: http://www.ims.med.tohoku.ac.jp/matsui/index.html
• [備考] 東北大学医学部プレスリリース「脳虚血時の細胞死誘導メカニズムへ光」
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/news/2357.html
• [備考] 東北大学プレスリリース「脳虚血時の細胞死誘導メカニズムへ光」
  • URL: http://www.tohoku.ac.jp/japanese/2014/01/press20140122-03.html