メゾ回路形成の分子機構と、その破綻による精神疾患病理の解明

• 研究領域: メゾスコピック神経回路から探る脳の情報処理基盤
• 研究課題/領域番号: 25115733
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 星野 幹雄 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所病態生化学研究部, 部長 (70301273)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2014年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 神経科学 / 精神疾患 / てんかん / 発生 / 神経細胞 / 脳神経 / メゾ神経回路 / 精神発達遅滞

研究実績の概要

近年、精神発達障害やてんかんなどの精神疾患が、脳回路の機能異常として理解されるようになってきた。遺伝要因の関与と、小児期の発症の多さ、そしててんかんが焦点を持つことが多いことなどから、これら疾患の発症原因の一つはメゾ神経回路の形成障害と考えられる。しかし、メゾ神経回路の形成機構およびその異常によってもたらされる病態については、未だに未解明の部分が多い。そこで本研究では、１イハラてんかんラット(IER)の解析、２各種精神疾患に関連するAUTS2遺伝子の機能解明を目指した。
1我々は、これまでにイハラてんかんラット(IER)の原因遺伝子を同定し、その遺伝子産物が、神経突起伸長促進作用、および分子間相互反発を介した神経突起束化抑制作用と細胞間隔保持作用によって、神経回路網形成（特に抑制神経回路系）に関与し、てんかん発症の抑制に役立っていることを明らかにした。また、国立精神神経医療研究センターの「精神遅滞・てんかんリサーチリソース」からこの原因遺伝子の異常によって引き起こされるてんかん症例のスクリーニングに着手した。さらにIERの表現型解析、ヒト疾患のスクリーニング、およりこの原因遺伝子のファミリー遺伝子の解析、なども精力的に進めている。
2 統合失調症、自閉症スペクトラム障害、ADHD、薬物依存など、様々な精神疾患に後半に関連する遺伝子AUTS2の機能はこれまで不明であった。我々は、この遺伝子産物が低分子量G蛋白質の活性制御を介して神経細胞内のアクチン細胞骨格系を再構成すること、それによって神経細胞移動や神経突起伸長に関与していることを明らかにした(Cell Reports 2014)。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] In utero gene therapy rescues microcephaly caused by Pqbp1-hypofunction in neural stem progenitor cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Shiwaku H, Yoshida C, Homma H, Luo H, Chen X, Fujita K, Musante L, Fischer U, Frints SG, Romano C, Ikeuchi Y, Shimamura T, Imoto S, Miyano S, Muramatsu SI, Kawauchi T, Hoshino M, Sudol M, Arumughan A, Wanker EE, Rich T, Schwartz C, Matsuzaki F, Bonni A, Kalscheuer VM, Okazawa H.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: 20 号: 4 ページ: 459-71
  • DOI: 10.1038/mp.2014.69
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unipotent, Atoh1+ progenitors maintain the Merkel cell population in embryonic and adult mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Wright MC, Reed-Geaghan EG, Bolock AM, Fujiyama T, Hoshino M, Maricich SM
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 208 号: 3 ページ: 367-379
  • DOI: 10.1083/jcb.201407101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cdk5 and its substrates, Dcx and p27kip1, regulate cytoplasmic dilation formation and nuclear elongation in migrating neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimura YV, Shikanai M, Hoshino M, Ohshima T, Nabeshima Y, Mizutani K, Nagata K, Nakajima K and Kawauchi T
  • 雑誌名: Development 巻: 141 号: 18 ページ: 3540-3550
  • DOI: 10.1242/dev.111294
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cytoskeletal regulation of AUTS2 in neuronal migration and neuritogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hori K., Nagai T., Shan W., Sakamoto A., Taya S., Hashimoto R., Hayashi T., Abe M., Yamazaki M., Nakao K., Nishioka T., Sakimura K., Yamada K., Kaibuchi K., Hoshino M.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 9 号: 6 ページ: 2166-2179
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.11.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic dissection of plexin signaling in vivo (2014)
  • 著者名/発表者名: Worzfeld T, Swiercz JM, Senturk A, Genz B, Korostylev A, Deng S, Xia J, Hoshino M, Epstein JA, Chan AM, Vollmar B, Acker-Palmer A, Kuner R, Offermanns S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 6 ページ: 2194-2199
  • DOI: 10.1073/pnas.1308418111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temporal identity transition from Purkinje cell progenitors to GABAergic interneuron progenitors in the cerebellum. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seto Y, Nakatani T, Masuyama N, Taya S, Kumai M, Minaki Y, Hamaguchi A, Inoue YU, Inoue T, Miyashita S, Fujiyama T, Yamada M, Chapman H, Campbell K, Magnuson MA, Wright CV, Kawaguchi Y, Ikenaka K, Takebayashi H, Ishiwata S, Ono Y, Hoshino M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 号: 1 ページ: 3337-3337
  • DOI: 10.1038/ncomms4337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Olig2 expression during cerebellar development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Seto Y, Ishiwata S, Hoshino M.
  • 雑誌名: Gene Expression Patterns 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.gep.2014.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specification of spatial identities of cerebellar neuron progenitors by ptf1a and atoh1 for proper production of GABAergic and glutamatergic neurons (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Seto Y, Taya S, Owa T, Inoue YU, Inoue T, Kawaguchi Y, Nabeshima Y, Hoshino M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 34 号: 14 ページ: 4786-4800
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2722-13.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infant calming responses during maternal carrying in humans and mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Gianluca Esposito, Sachine Yoshida (equal contribution)
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 23 号: 9 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.cub.2013.03.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atoh1 directs hair cell differentiation and survival in the late embryonic mouse inner ear (2013)
  • 著者名/発表者名: Chonko KT, Jahan I, Stone J, Wright MC, Fujiyama T, Hoshino M, Fritzsch B, Maricich SM
  • 雑誌名: Dev Biol 巻: 381 号: 2 ページ: 401-410
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2013.06.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Sharp Cadherin-6 gene expression boundary in the developing mouse cortical plate demarcates future functional areal border (2013)
  • 著者名/発表者名: 寺川洋平, 他4名
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: (in prese) 号: 10 ページ: 2293-2308
  • DOI: 10.1093/cercor/bhs221
  • 査読あり
• [学会発表] イハラてんかんラットの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 星野幹雄
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Spatiotemporal regulation of cerebellar neural progenitor identities by transcription factors (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Seto Y, Nakatani T, Kawaguchi Y, Ikenaka K, Takebayashi H, Ono Y, Yamada M
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Role of Meis1 in the cerebellar development (2014)
  • 著者名/発表者名: 大輪智雄，田谷真一郎，西岡朋生，中村卓郎，五飯塚僚，貝淵弘三，星野幹雄
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Analysis of the function of a psychiatric disorder-related gene during development (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Hori K
  • 学会等名: 12th Biennial Meeting of the Asian-Pacific-Society-for-Neurochemistry
  • 発表場所: Howard Plaza Hotel Kaohsiung Taiwan, Kaohsiung, Taiwan
  • 年月日: 2014-08-23 – 2014-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] Spatiotemporal regulation of neural progenitor identities by transcription factors (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Seto Y, Nakatani T, Kawaguchi Y, Ikenaka K, Takebayashi H, Ono Y, Yamada M
  • 学会等名: Joint Meeting of the 20th Biennial Meeting of the International Society for Developmental Neuroscience and the 5th Annual NeuroDevNet Brain Development Conference
  • 発表場所: Hilton Motreal Bonaventure, Montreal, Canada
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-24
• [学会発表] Cytoskeletal regulation by AUTS2 in Neuronal migration and neuritogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hori K, Nagai T, Shan W, Sakamoto A, Taya S, Abe M, Yamazaki M, Nakao K, Nishioka T, Sakimura K, Yamada K, Kaibuchi K, Hoshino M
  • 学会等名: International Symposium “New Frontier of Neuropathology 2014”
  • 発表場所: Suzuki Memorial Hall, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo, Japan
• [学会発表] A genetic analysis of hypothalamic development and function by using Ptf1a-genetically modified mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiyama T, Nagaoka M, Kumanogoh H, Hayase Y, Funato H, Yanagisawa M, Tanaka T, Imura A, Yanagawa Y, Magnuson MA, Wright CV, Obata K, Kawaguchi Y, Nabeshima Y, Hoshino M
  • 学会等名: Neuroscience 2013, Society for Neuroscience's 43rd annual meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, San Diego, USA
• [学会発表] 小脳顆粒細胞前駆体の分化制御におけるProx1の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮下聡，瀬戸祐介，川口義弥，宗田孝之，星野幹雄
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館
• [学会発表] てんかん自然発症ラット突然変異体の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田谷真一郎，早瀬ヨネ子，山田真弓，籾山俊彦，西條琢真，三浦義記，大野行弘，今奥琢士，伊原信夫，天野殖，星野幹雄
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] Sox9 controls oligodendrocyte differentiation in the cerebellum (2013)
  • 著者名/発表者名: 橋本了哉，増山典久，川口義弥，秋山治彦，小泉修一，星野幹雄
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [備考] 国立精神神経医療研究センター神経研究所病態生化学研究部
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r_diag/index.html